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Pharmakologie (Fach) / Analgetica (Lektion)

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• Opioidrezeptor - Wirkung a) Hemmung der Adenylatzyklase (µ oder OP3, κ oder OP2)b) Aktivierung von Kaliumkanälen (Kaliumausstrom aus der Zelle, Hyperpolarisation, µ oder OP3, κ oder OP2)c) Hemmung von spannungsabhängigen Calciumkanälen (κ oder OP2)
• µ1-Rezeptor kommt präsynaptisch vor. Sein Signaltransduktionsweg führt über ein G-Protein zur Senkung von cAMP. Damit wird der Calcium-Einstrom vermindert und es kommt zu einer geringeren Transmitterfreisetzung. Die Effekte des µ1-Rezeptors sind Analgesie (spinal und supraspinal), Hypothermie, Euphorie und Miosis. Agonisten: Endorphin, Enkephalin, Morphin, 4-Anilinopideridin-Derivate wie z. B. Fentanyl Partialagonist: Buprenorphin Antagonisten: Naloxon, Naltrexon (beide Typen-unspezifisch)
• µ2-Rezeptor kommt postsynaptisch vor, wirkt hemmend: durch Erhöhung der Öffnungswahrscheinlichkeit für Kalium-Kanäle (Hyperpolarisation). µ2-Agonismus vermindert die Reaktion auf erhöhtes pCO2 und ruft so eine Atemdepression hervor, ferner vermindert er die Propulsiv-Motorik (verdauungsfördernde Motorik) des Magen-Darm-Trakts. Hier wirken die gleichen Medikamente mit den gleichen Effekten wie am µ1-Rezeptor.
• δ-Rezeptor kommt präsynaptisch vor. Er ist assoziiert mit der analgetischen Wirkung auf Rückenmarksebene. Von den endogenen Opioiden bindet das Enkephalin vorzugsweise an diesen Rezeptor.
• κ-Rezeptor ist ebenfalls für die spinale Analgesie verantwortlich, allerdings auch für geringe Atemdepression und Sedation. Selektive Aktivierung kann zu Dysphorie führen. Dadurch ist das Suchtpotential bei selektiven κ-Rezeptor-Agonisten eingeschränkt. Interessanterweise verursacht Salvinorin A durch Agonismus am κ-Rezeptor Halluzinationen. (Roth et al. 2002) Dynorphine haben eine höhere Affinität zu κ-Rezeptoren als zu den anderen Opioid-Rezeptoren. Der relativ selektive κ-Agonist Pentazocin ist aufgrund stärkerer Nebenwirkungen (Atemdepression und Abhängigkeit) seit 2006 außer Handel
• ε-Rezeptor, Orphan-Rezeptor Funktion noch unbekannt
• σ-Rezeptor ird heute nicht mehr zu den Opioidrezeptoren gezählt. Anfangs galt dieser Rezeptor als Opioidrezeptor, da Opioide ihre antitussive Wirkung über diesen Rezeptor entfalten, jedoch binden weder endogene Opioide an diesen Rezeptor, noch kann die Wirkung selektiver σ1-Liganden durch Naloxon/Naltrexon blockiert werden. Wechselwirkungen am σ-Rezeptor können psychotomimetische Effekte hervorrufen. Die Antidepressiva Opipramol und Fluvoxamin binden an σ-Rezeptoren, ebenso das Atypikum Quetiapin. Siehe hierzu auch Sigma-1-Rezeptor
• periphere Analgetika Wirkmechanismus: Hemmung der Cyclooxygenase ⇒ Verminderung Prostaglandin-Synthese (∅ Hemmung Leukotrien- Synthese) • Prostaglandine: Bindung an Prostaglandin-Rezeptoren (Aktivierung der Adenylatcyclase → ↑cAMP → ↓Ca), Hyperalgesie durch Steigerung der Schmerzrezeptorempfindlichkeit, Prostaglandinsynthese-Hemmer wirken: analgetisch + antipyretisch + antiphlogistisch Cyclooxygenase: • COX-1: physiologische Funktion gesunden Gewebes (Thromboxan, Prostacyclin, PG E2) • COX-2: durch Entzündungsstimuli ⇒ Entzündungsmediatoren (Proteasen, Prostaglandine, andere) Synthese: Phospholipide → Arachidonsäure → Prostaglandin G2 → Prostaglandin H2 → • Thromboxan A2 (Thrombo-aggregation, Vasokonstrikt.) • Prostacyclin (Thromboaggregations-Hemmung, Vasodilatation) • Prostaglandine (Hyperalgesie, Bronchodilatation, Exsudation, Vasodilatation, Zytoprotekt.)
• periphere Analgetika - UAW induziert durch Cyclooxygenase-Hemmung: • Magen: verminderte Zytoprotektion, gestörte Magensaftsekretion, Motilitätsstörung (Magenbeschwerden, Erosionen, Ulzera, Blutung, Diarrhoe) • Niere: Störung des RAAS mit ↓ Na-Ausscheidung, ↓ Nierendurchblutung (Ödeme, Hyperkaliämie, ↓ Diurese, Nierenversagen) • ZNS: Kopfschmerz, Schwindel, Hör- + Sehstörung • Blut: Thromboaggregations-Hemmung, Vasodilatation • Atmung: Bronchokonstriktion • Uterus: Kontraktionshemmung unabhängig von Cyclooxygenase-Hemmung: • Blut: toxische Knochenmarkschädigung (aplastische Anämie, Thrombozytopenie, Granulozytopenie, allergische Agranulozytose) • Allergie: Urtikaria, Erythema multiforme, Photosensivität • Leber: Hepatitis, Reye-Syndrom (ASS), Lebernekrosen (Paracetamol)
• ASS rasche Spaltung in Salicysäure, HWZ: 2-3h, Metabolisierung in Leber, renale Ausscheidung, Wirkung: irreversible Hemmung der Cyclooxygenase (COX1), dosisabhängig ⇒ Thromboaggregations-Hemmung, analgetisch, antipyretisch, antiphlogistisch (Anreicherung im entzündeten Gewebe) UAW: Magenschädlich (Ulkus, occulte Blutungen), verlängerte Blutungszeit (↓ Thromboaggregation, ↓ Prothrombin-Bildung), Störung der Harnsäureausscheidung, Ohrensausen, Schwindel, Aspirin-Asthma, ↓ Nierendurchblutung,Uteruskontraktions-Hemmung, Reye-Syndrom Indikation: Schmerzen, Fieber, akute + chronische Entzündungen, Thromboseprophylaxe, zerebrale Durchblutungsstörungen, KHK • Dosis: Thrombozyten-Aggregations-Hemmung (bis 100mg/d), Analgesie (1-2g/d), Antiphlogistik (2-4g/d) Kontra: Ulkus, hämorrhagische Diathese, Schwangerscaft, Überempfindlichkeit, schwere Nieren-funktionsstörung, virale Erkankungen bei Kindern (Reye-Syndrom)
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• Paracetamol orale + rektale Gabe, HWZ: 2h, Metabolisierung in Leber, renale Elimination Wirkung: reversible Hemmung der Cyclooxygenase ⇒ analgetisch, antipyretisch, ∅ antiphlogistisch UAW: gut verträglich, geringe GIT-Störungen, bei Überdosierung / Organinsuffizienz hepatotoxisch + nephrotoxisch, hämolytische Anämie bei G6PDH-Mangel • Intoxikation: Sättigung von Gluthation, Antidot: N-Acetylcystein (Inaktivierung von toxischen Metaboliten) Indikation: Schmerzen, Fieber, verbreitet in Pädiatrie Kontra: G6PDH-Mangel, schwere Leber- und Nierenstörung
• Metamizol höchste analgetische + antipyretische Potenz Wirkung: reversible Hemmung Cyclooxygenase ⇒ analgetisch, antipyretisch, schwach antiphlogistisch, spasmolytisch UAW: Überempfindlichkeitsreaktion (Agranulozytose, Leukopenie, Urtikaria), Schock Indikation: starke Schmerzen, postoperativ, Tumorschmerzen, Koliken, hohes Fieber Kontra: Überempfindlichkeit gegen Pyrazolone, Porphyrie, G6PDH-Mangel, Säuglinge
• Phenylbutazon lange HWZ (2d) Wirkung: reversible Hemmung Cyclooxygenase ⇒ stark antiphlogistisch, analgetisch, antipyretisch UAW: schlecht verträglich, GIT-Störungen (Ulcera, Blutung), Ödeme, NierenstörungIndikation: akute Schübe von M. Bechterew + chronischer Polyarthritis, Gichtanfall Kontra: Ulkus, Leber- + Nierenstörung, dekompensierte Herzinsuffizienz, Schwangere, Stillzeit, Kinder bis 14.LJ, hämatopoetische Störung, Überempfindlichkeit gegen Pyrazolone, akute Porphyrie
• antipyretische Analgetika Fiebersenkung ASS Paracetamol Metamizol Phenylbutazon
• Diclofenac HWZ (1-2h), hepatische Metabolisierung, renale Elimination, COX-1 + COX-2 UAW: erheblich, GIT (Übelkeit, Erbrechen, Obstipation), ZNS (Kopfschmerz, Schwindel, Müdigkeit, Hör- / Sehstörung), Na- + Wasserretention (Ödeme, ↑ RR), Hautreaktion, Leber- und Nieren-störung, gestörte Hämatopoese, allergische Reaktion Indikation: rheumatische Erkrankung, ∅-rheumatische Entzündung, akuter Gichtanfall Kontra: Ulkus, hämatopoetische Störung, Schwangerschaft, Überempfindlichkeit
• Indometacin HWZ (3-11h), Metabolisierung, renale + biliäre Elimination (enterohepatischer Kreislauf) UAW: erheblich, GIT-Störungen, ZNS (Stirnkopfschmerz, Schwindel), Na- + Wasserretention Indikation: rheumatische Erkrankung, akuter Gichtanfall, starke Schmerzen
• Ibuprofen HWZ (2h), COX-1 + COX-2 UAW: besser verträglich, GIT-Störungen, ZNS (Kopfschmerz, Schwindel, Tinnitus), Na- + Wasserret. Indikation: rheumatische Erkrankung, ∅-rheumatische Entzündung, Analgetikum
• Piroxicam lange HWZ (30-60h) • UAW: erheblich, häufig GIT-Störungen, ZNS (Kopfschmerz, Schwindel), Na- + Wasserretention, Hautreaktion, Leber- / Nierenstörung, gestörte Hämatopoese, allergische Reaktion
• Meloxicam lange HWZ, begrenzt COX-2-selektiv • UAW: geringere GIT-Störungen • Indikation: rA, akute Arthroseschübe
• Rofecoxib Vioxx (außer Handel)
• antiphlogistische Analgetika antiphlogistisch / antirheumatisch, analgetisch, antipyretisch Diclofenac Indometacin Ibuprofen Piroxicam Meloxicam Rofecoxib
• Morphin oral mit guter Resorption ⇒ 30% Bioverfügbarkeit (hoher first-pass-effect) ⇒ Elimination über Niere • i.v. mit höherer Bioverfügbarkeit • Plazentagängig (Morphin-abhängige Neugeborene) Wirkung: Erregung von zentralen + peripheren Opiat-Rezeptoren (Opioidrezeptor → GI → Hemmung Adenylatcyclase → ↓cAMP) • zentral: Analgesie, Sedierung, Hustendämpfung, Atemdepression, Miosis, Euphorie, Anxiolyse • peripher: Bronchokonstriktion, Vasodilatation, ↓ RR UAW: keine ernsthaften UAW bei therap. Dosis: Obstipation, Übelkeit, ↑ Hirndruck, Tonuszunahme glatter Muskulatur • Intoxikation: Atemdepression, Koma, Miosis, Zyanose, ↓ Temperatur, Harnsperre, ↓ Muskeltonus • Dauergabe: psychische/physische Abhängigkeit, Entzugssyndrome Indikation: starke Schmerzen nach OP, Verletzungen, Myokardinfarkt, Karzinome, Neuroleptanalgesie Kontra: Opiatabhängigkeit, Ateminsuffizienz, Bewußtseinsstörung, Krampfanfälle, ↑ Hirndruck, Hypotonie, Prostatahypertrophie mit Restharnbildung, Gallenkolik, akute Pankreatitis, Phäo-chromozytom, Myxödem, Colitis ulzerosa Toleranz: pharmakodynamische Toleranz bei chronischer Einnahme nach spätestens 3 Wochen (Down-regulation von Opiatrezeptoren, ↑ Adenylatcyclase-Aktivität) ⇒ Dosissteigerung notwendig • Toleranzentwicklung: hoch (Euphorie), gering (Atemdepression)
• Morphin - Entzugssyndrom bei Absetzen oder Gabe von Antagonisten nach längerer Opiat-Einnahme ⇒ lebens-gefährliche psychische + physische Entzugssyndrome (8h bis 4 Tage nach letzter Morphin-Einnahme) Ursache: ↑↑ Noradrenalin-Freisetzung in ZNS + Peripherie (antagonisierbar mit erneuter Opiat-Gabe oder α2-Blocker → Clonidin) Symptome: vegetative Regulationsstörung (Schwitzen, Zittern, Schlafstörung, Tränen-fluß, Tachykardie, Hypertonie, Arrhythmie, Erbrechen, Diarrhoe, Krämpfe, Kollaps), psychische Störungen (nur bei Drogenabhängigen → Unruhe, Tobsucht, Depressionen, Halluzinationen, Paranoid), Muskel-schmerzen, Gliederschmerzen • Therapie: Symptombehandlung, Entzug in Barbituratnarkose
• Codein Morphinderivat, orale Gabe ⇒ gute Resorption, hepatische Metabolisierung (10% zu Morphin) Wirkung: antitussiv, geringe Euphorie, geringe Analgesie, niedriges Suchtpotential UAW: Obstipation, Übelkeit, Atemdepression (hohe Dosis, antagonisierbar mit Naloxon) Indikation: Hustenmittel, Kombi mit Analgetika (Wirkungsverstärkung), Entzugsbehandlung (2. Wahl)
• Heroin höhere analgetische Potenz als Morphin, gut ZNS-gängig, hohes Abhängigkeitspotential
• Fentanyl starke analgetische Potenz (125x Morphin), i.v.-Gabe + Pflaster, rasch ZNS-gängig, kurze Wirk-dauer (30min), bei Dauergabe Kumulation + schlechte Steuerbarkeit, große therapeut. Breite UAW: starke Atemdepression (evtl. Beatmung, antagonisierbar mit Naloxon), Muskelrigidität, Bradykardie, Hypotonie Indikation: Anästhesie + Intensivmedizin (Neuroleptanalgesie, on demand), Tumorpflaster
• Alfentanil starke analgetische Potenz (40x Morphin), rasche + sehr kurze Wirkung (10min), kurze Atemdepression, Neigung zu Bradykardie + Thoraxrigidität
• Sufentanil höchste Potenz aller Opioide (1000x Morphin), hohe Affinität zu μ1-Rezeptor, geringe Atem-depression, schnellere + kürzere Wirkung als Fentanyl
• Remifentanil sehr kurze Wirkung (Dauerinfusion nötig), Inaktivierung durch Esterasen
• Levomethadon Bioverfügbarkeit, orale Gabe, gute analgetische Potenz (2x), lange Wirkdauer (8h), milde Entugssymptome, bei straken Schmerzen + Drogenersatz
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• Piritramid 0,7x analgetische Potenz (stärkere Sedierung), lange Wirkdauer (8h), geringe emetische + euphorische + kreislaufdepressive Symptome • UAW: ähnlich wie Morphin
• Pethidin gute orale Bioverfügbarkeit, hepatische Elimination, bei Abusus Kumulation von Metabolit • Wirkung: 0,1x analgetische Potenz, kurze Wirkdauer (3h), • UAW: gering spasmogen, ∅ Miosis, Kreislaufdepression • Indikation: schwere Schmerzen, Prämedikation, Schüttelfrost
• Tramadol 0,1-0,2x analgetische Potenz (∅ BtmVV), Wirkdauer (4h) • UAW: geringer als Morphin, kaum Atem- + kardiovaskuläre Depression, häufig Übelkeit + Erbrechen
• Opioide - reine Agonisten Morphin Codein Heroin Fentanyl Alfentanil Sufentanil Remifentanil Piritramid Pethidin Tramadol
• Opioide - Partial-Antagonisten stark am μ-Rezeptor (Analgesie, Atemdepression, Suchtpotential), ∅ Wirkung am σ-Rezeptor (∅ Kreislaufstimulation, ∅ Dysphorie) Buprenorphin: 30x analgetische Potenz, sublinguale + parenterale Gabe, v.a. unveränderte biliäre Elimination (enterohepatischer Kreislauf), Wirkdauer: 8hWirkung: Analgesie, SedierungUAW: Atemdepression, (∅ antagonisierbar mit Naloxon), milde Entzugssymptome, Schwindel, Übelkeit, kann nicht vom Opiat-Rezeptor verdrängt werden, Antidot: DoxapramKontra: ∅ Kombi mit Morphin bei Drogenabusus (Verdrängung des Morphin vom Rezeptor)
• gemischte Opioid – Agonisten / Antagonisten Antagonist am μ-Rezeptor (geringe supraspinale Analgesie, Atemdepression, Euphorie) • Agonist am κ-Rezeptor (starke spinale Analgesie, Sedierung • substanzspezifisch am σ-Rezeptor (Kreislaufstimulation, Dysphorie, Halluzination, Desorientierung Nalbuphin Pentazocin Tilidin
• Nalbuphin 0,5x analgetische Potenz, Wirkdauer: 3h Wirkung: Sedierung, kann Analgesie + Atem-depression von μ-Agonisten aufheben (Analgesie dann κ-Rezeptorvermittelt) UAW: Schwitzen, Kopfschmerz, Atemdepression, geringe kardiovaskuläre Effekte, Entzugsymptome
• Pentazocin 0,3x analgetische Potenz, starker hepatischer first-pass-effect, Wirkdauer: 4h Wirkung: Sedierung, Analgesie (κ-Rezeptor), Kreislaufstimulation (σ-Rezeptor), Dysphorie, Halluzination UAW: Atemdepression (Naloxon-Gabe), Übelkeit, Erbrechen, periphere Spasmogenese, Entzugs-syndrome (μ-Antagonist), bei längerer Zufuhr Toleranz + Abhängigkeit Indikation: schwere Schmerzen Kontra: akuter Myokardinfarkt
• Tilidin 0,2x analgetische Potenz, first-pass-effect, Dauer: 3h • Wirkung: schwach antagonistisch, Abhängigkeitspotential
• Opioid – Antagonisten Naloxon Naltrexon
• Naloxon parenterale Gabe (i.v., i.m., s.c.), hepatische Metabolisierung, renale Elimination, kurze HWZ, Titrationsantagonisierung Wirkung: kompetitive Hemmung aller Opioid-Rezeptoren (v.a. μ-Rezeptor) ⇒ Aufhebung aller Opioid-Effekte (selbst ∅ intrinsic activity), ∅ Analgesie UAW: akutes Entzugssyndrom, überschießende Reaktion (Schwindel, Schwitzen, Tremor, Krämpfe, Tachykardie, ↑ RR) Indikation: Opioid-induzierte Atemdepression Kontra: Naloxon-Überempfindlichkeit, Opioidabhängigkeit, Herzerkrankung
• Naltrexon parenterale + orale Gabe, Wirkdauer: 24h UAW: Entzugssymptome Indikation: Entwöhnung nach Opiat-Entgiftung, kontrollierter Opioid-Entzug in Narkose

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