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Pharmakologie (Fach) / Pharma des vegetativen Nervensystem (Lektion)

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• Sympathicus Nicht alle sympatisch innervierten Organe werden parasympathisch innerviert Auch über Blutsystem ist ein Einfluss möglich, aus dem NNM werden tierartlich unterschiedlich etwa 20% Noradrenalin und 80% Adrenalin ausgeschüttet praeganglionär cholinerg (Acetylcholin)
• Acetylcholin-Rezeptoren n-Cholinoceptoren: durch Nikotin erregbar, membranständige Rezeptoren in verschiedenen Nervenzellen und in Muskelfasern. Unempfindlicher als m-Rezeptoren. Ionenkanalgekoppelt m-Cholinoceptoren: durch Muscarin erregbar, G-Protein-gekoppelt
• Adrenoceptoren a-Rezeptoren: beide postsynaptisch, praesynaptisch immer a2; a1 - Freisetzung von Ca, a2 - Verminderung der cAMP-Spiegel  b-Rezeptoren: beide sowohl prae- als auch postsynaptisch, Steigerung der cAMP-Synthese
• Parasympathomimetica Substanzen die zu einer Stimulation der cholinergen Rezeptoren führen Muscarinartige Wirkung steht im Vordergrund (Empfindlichkeit, Affinität der Substanzen) Besonders bei Überdosierung aber auch nicotinartige Wirkung Indirekt (Hemmung des Acetylchlolinabbaus) oder direkt (Cholinoceptoren) wirkend
• Direkt wirkende Parasympathomimetica Agonisten an cholinergen Rezeptoren Cholinester und Alkaloide Pharmakodynamik: Wirken jeweils bevorzugt auf bestimmte Organe, bedingt durch die Heterogenität der m- und n-Rezeptoren Pharmakokinetik: Cholinesterasen hydrolisieren Acetylcholin sehr schnell --> kurze Wirkzeit; zudem wenig selektiv Therapheutische Verwendung: Aktivierung von Darm und Harnblase, Kontraktion des M.ciliaris und M. sphincter pupillae, Behandlung von Bandwurmbefall. Allerdings Aufgrund ihrer ungünstigen Therapeutischen Breite und unerwünschten Wirkung obsolet Nebenwirkungen: z.B. Speichelfluss, Bronchokonstruktion, Diarrhoe, Bradycardie, Blutdruckabfall, vermehrte Schweißsekretion. Antidot Atropin Gegenanzeigen: Lungenerkankungen, Herzinsuffizienz, Magenulcera, Magenüberladungen, Anschoppungskolik beim Pferd, Hochträchtigkeit, instabiler Kreislauf
• Direkt wirkende Parasympathomimetica - Substanzen Cholinester Acetylcholin: stark erregend auf glatte Muskulatur des Darmes und Blase, weniger stark gefäßerweiternd/blutdrucksenkend Methacholin: stärkere Gefäßerweiterung Carbachol: wirkt stärker als n-Rezeptoren auf n-Rezeptoren; Carbamylgruppe verlangsamt den Abbau durch Cholinestrasen; lokal am Auge zur Glaukombehandlung Bethanechol: nur geringe Wirkung auf n-Rezeptoren; Carbamylgruppe verlangsamt den Abbau durch Cholinestrasen; Aktivierung von Darm- und Harnblase bei entsprechender Atonie, Bandwurmbehandlung; Positivliste Equiden Alkaloide Pilocarpin: aus Pilocarpus; besonders starke Wirkung auf Schweiß- und Speicheldrüsen sowie cardiale Funktionen. Daher wird es nicht systemisch angewendet; lokal am Auge zur Glaukombehandlung Muscarin: aus dem Fliegenpilz, enteral resorbierbar, nur toxilogische Bedeutung Arecolin: aus Betelnuss, auf m- und n-Rezeptoren Außer Pilocarpin oder Carbachol jeweils lokal sind direkte Parasympathomimetika obsolet
• Indirekt wirkende Parasympathomimetica Intakte parasympathische Innervation ist nötig Hemmung der Acetylcholinesterase (und spezifischer Cholinesterasen) --> Erhöhung des endogenen Acetylcholinspiegels Zwei Möglichkeiten: reversible Hemmstoffe (anionische und esteratische Bindungselle) oder schwer reversible Hemmstoffe (nur an die esteratische Bindungsstelle) Pharmakodynamik: Acetylcholin kumuliert im Synaptischen Spalt, erst m- dann n-Rezeptoren bei höherer Dosierung bestroffen. Bei schwerer Hemmung muss die Esterase neu synthetisuet werden. Bei über 80% Hemmung toxisch Therapeutische Verwendung: Z.B. Therapie des Glaukoms. Langsamer als direkt, daher eher zur Dauertherapie. Darm- und Blasenatonie, Antidot bei Atropinvergiftung, Behandlung von Myasthenia gravis. Schwer revresible Hemmstoffe zur Parasitenbehandlung Nebenwirkung, Toxizität: Ähnlich direkten Parasympathomimetika
• Indirekt wirkende Parasympathomimetika - Substanzen Reversible Hemmung Edrophonium: In D nicht mehr im Handel; Positivliste Equiden Physostigmin (Eserin): Pflanzliches Alkaloid, Carbamat, Glaukombehandlung, Antidot bei Vergiftungen; aber cardiale Nebenwirkungen Neostigmin: Carbamat, Glaukombehandlung, Behandlung Blasen- und Darmatonie, Behandlung Mythenia gravis, Antidot bei Vergiftung mit peripheren Muskelrelaxantien Demecarium: In D nicht im Handel Pyridostigmin: Carbamat, Behandlung Blasen- und Darmatonie Distigmin: Behandlung Blasen- und Darmatonie Schwer reversible Hemmung Parathion (E605) Fluostigmin (DFP)
• Parasympatholytica hemmen kompetitiv die Wirkung von Acetylcholin an den postganglionären muscarinartigen Cholinoceptoren nicotinartige Cholinoceptorenhemmung erst in hohen/toxischen Dosen Prototyp: Atropin Pharmakodynamik: Selektiv für Cholinoceptoren, Empfindlichkeit verschiedener Organe unterschiedlich. Am Empfindlichsten sind Schweiß- und Speichelsekretion (reduziert/blockiert) Pharmakokinetik: Rasche Resorption und Verteilung von Atrpin und Scopolamin, bis zu 50% von Atropin werden unverändert ausgeschieden Therapeutische Verwendung: Wichtigste Indikation Narkosepraemedikation, bradycarde Herzrythmusstrng, Erkrankungen des MDT, Spasmen der Gallen- und Harnwege, "Reiseübelkeit", vagal bedingte Spasmen der Bronchialmuskeln, beim Menschen Parkison Nebenwirkungen: Tierartliche Unterschiede, Pflanzenfresser sind unempfindlicher. Antidot Physostigmin Kontrainduktion: Glaukom, tachycarde Arrythmien, Obstipation
• Parasympatholytica - Substanzen Atropin: Pflanzliches Alkaloid Scopolamin: Pflanzliches Alkaloid Homatropin: Lokal am Auge (z.:B. Pupillenerweiterung bei Skleritis, Keratitis, Ulcus corneae) Tropicamid: Lokal am Auge (z.:B. Pupillenerweiterung bei Skleritis, Keratitis, Ulcus corneae) Ipratropim: Broncholytikum bei obstruktiven Atemwegserkrankungen N-Butylscopolamin: Halbsynthetisch
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• Ganglien-stimulierende Substanzen Prototyp: Nicotin Selektive Wirkung auf N-Rezeptoren --> Depolarisation/Erregung der postsynaptischen Membran Höhere Dosen bewirken eine persistierende Depolarisation --> Transmissionsblock/ganglionäre Lähmung Stimuliert zusätzlich die Freisetzung von Adrenalin/Noradrenalin aus dem NNM Vergiftung: Kreislaufkollaps, Erbrechen, Durchfall, Krämpfe, Atemlähmung --> Symptomatische Behandlung Weitere Substanzen: Lobelin, DMPP, TMA
• Gangliopledica Ganglienblocker, hemmen die ganglionäre Transmisson durch kompetitive Blockade am n-Rezeptor, ohne selbst zu erregen Wirkung: Blutdrucksenkung, Steigerung der peripheren Durchblutung (Senkung des Widerstandes und Vasodilatation), Lähmung von Darm und Blase, Muskelschwäche, Mydriasis und Akkommdationsschwäche Früher als Antihyertensiva Substanzen: PEA, Penta- und Hexamethion etc.
• Periphere Muskelrelaxantien hemmen die Wirkung von Acetylcholin an n-Rezeptoren der neuromuskulären Endplatte Ausnahme: Dantrol - direkte Wirkung auf die quergestreifte Muskulatur Haupteinsatz: Narkosen --> kann flacher gehalten werden, zudem Hemmung der Spontanatmung Nie alleine oder mit zu flachen Narkosen bei schmerzenhaften Eingriffen verwenden, da KEINE Schmerzauschaltung Drei Typen: stabilisierende oder nicht depolarisierende Muskelrelaxantien (Aufhebung durch Erhöhung von Acetylcholin möglich), depolarisierende Muskelrelaxantien und myotrope Spasmolytica
• Nicht depolarisierende Muskelrelaxantien Prototyp d-Tubcurarin (Curare) Pharmakodynamik: Ähnliche Affinität zu n-Rezeptoren wie Acetylcholin, aber keine intrinsische Aktivität. Abschwächung/partieller Block bis hin zum Bock --> Lähmung. Zunächst werden die schnellen, dicht innervierten Muskeln (z.B. Auge) gelähmt, dann Nacken,Stamm und Extremitäten, erst dann Zwerchfell- und Atemmuskeln Substanzen z.B. Alcuronium, Pancuronium, Atracurium, Cisatracurium, Micacurium, Vecuronium Pharmakokinetik: Schlechte Resorption aus dem Intestinaltrakt, parenterale Applikation (v.a. iv) nötig. Kein eindringen ins ZNS, gehen kaum durch Placentarschranke. Kurze Wirkungsdauer durch Neuverteilung in das Stützgewebe. Langsame Elimination Indikation: Narkose. Antagonisierung durch Neostigmin Gegenanzeigen: Glaukom, Leber- und Nierenfunktionsstörungen Wechselwirkung: Aminoglykosidantibiotika, Polypeptidantibiotika, einige Antiarrythmica und Schleifendiurektica sowie Narcotika mit muskelrelaxierender Wirkung wirken verstärkend (auch Recurarisierung bei postoperativer Infektionsprophylax besteht das Risiko!)
• Depolarisierende Muskelrelaxantien intrinsische Aktivität am n-Rezeptor --> Depolarisation --> fibrilläre Zuckungen --> Dauerdepolarisation --> Relaxierung Prototyp: Suxamethonium (Cuccinylcholin), weitere Vertreter sind Decaethonium und Hexacarbacholin (beide in D nicht im Handel) Indikation: Unterstützung von Narkosen, tierartliche Unterschiede bei Dosierung und Wirkungsdauer beachten Nebenwirkung: Bradykardie, Tachycardie, Arrythmie; kann v.a. beim Schwein maligne Hyperthermie auslösen
• Myotrope Spasmolytica Dantrolen Beeinflusst nicht die Endplatte, sondern die Skelettmuskulatur (Reduzierung der CA-Freisetzung). Beeinflusst nicht die Atmung Behandlung der malignen Hypthermie: Beim Schwein aber zu teuer und bei lebensmitteliefernden Tieren nicht zugelassen Schlechte Wasserlöslichkeit Positivliste Equiden Kontraindikationen: Leberschäden und Myocardinsuffizienz
• Sympthomimetica Substanzen die zu gleichen oder ähnlichen Effekten führen wie die Reizung sympathischer Nerven Direkt (binden an Adrenoceptoren, direkte Erregung) und indirekt (dringen in Varikositäten ein und führen zu einer verstärkten Nordadrenalinfreisetzung/hemmen seine Wiederaufnahme) Substanzen wie Ephedrin können beides Direkte wirken selektiv (z.B. nur b), indirekte nicht. Außerdem benötigen indirekte vorrätiges Noradrenalin (--> Tachyphylaxie)
• Direkt wirkende Sympathomimetica mit Wirkung auf a- und b-Adrenoceptoren (Catecholamine) Adrenalin (=Epinephrin), Noradrenalin (= Norepinephrin), Dopamin 3,4-Dihydroxyphenylalkanolamine = Catecholamie Dompamin = nicht selektiv für Adrenoceptoren; ist auch ein eigenständiger Transmitter am Dopaminrezeptor. Wirkt erst in hohen Dosen am Adrenoceptor, v.a. am a-Rezeptor Noradrenalin und Dopamin wirken v.a. auf a-Rezeptoren Pharmakodynamik: Aufgrund der unterschiedlichen Affinität für a- und b-Rezeptoren sehr unterschiedliche Wirkung Pharmakokinetik: Bei oraler Verabreichung wirkungslos, nur intravens sinnvoll, nur kurze Wirkungsdauer Anwendungsgebiet: Noradrenalin als Sperrkörerzusatz oder selten Blutdruckerhöhung. Adrenalin bei anaphylaktischem Schock, unterstützend bei Reanimation. Dopamin bei Kreislaufversagen Nebenwirkungen: ventrikuläre Rythmusstörungen, überschießender Blutdruck, Hyperglycaemie, MDT-Beeinträchtigung. Bei Überdosierung v.a. Tachykardie und Tachyarrythmie gefährlich Gegenanzeigen: Herz- und Coronainsuffizienz, Hypertonie, Tachyarrythmi, Trcähtigkeit im letzten Drittel, Glaukom, Nierenfunktionsstörung. Vorsicht bei Diabetes
• Direkt wirksame Sympathomimetica mit vorwiedender Wirkung auf a-Adrenoceptoren  Norfenefrin, Phenylfrin, Etilefrin: leiten sich von körpereigenen Catecholaminen ab, sind aber keine mehr, da die phenolische Hydroxygruppe fehlt Naphazolin, Tetryzolin, Oxymetazolin und Xylometazolin mit Imidazolinring Clonidin und ähnliches Substanzen wie Xylazin, Romifidin, Detomidin, Medetomidin Pharmakodynamik: Stimulieren fast ausschließlich die a-Rezeptoren, allerdings schwächer wirksam als Adrenalin und Noradrenalin. Anwendung: Therapeutische Bedeutung relativ gering Nebenwrikungen: Reflexbradykardie bei Norfenedrin und Phenylefrin. Bei Überdosierung Wirkung am b-Rezeptor und dadurch Tachykardie und Arrythmie. Bei Etilefrin früher möglich. Bei lokaler Applikation systemische Wirkung möglich Kontraindikation: Glaukom, Hochträchtigkeit, Thyreotoxikose, primäre Herzerkrankungen
• b-Sympathomimetica mit Wirkung auf b1- und b2-Rezeptoren Isoprenalin und Orciprenalin Pharmakodynamik: Isoprenalin wirkt stärker als Adrenalin. Periphere Vasodilatation --> Abfall diastolischer Blutdruck + Abnahme peripherer Widerstand. Herz: Frequenz, Kontraktionskraft und Minutenvolumen nehmen stark zu. Orciprenalin mit starker b2-Wirkung: Relaxation der Bronchial- und Uterusmuskulatur ohne gleichzeitige Herzstimulation Anwendung: Orciprenalin bei bradykarden Überleitungsstörungen am Herz Nebenwirkung: Tachycarde Herzarrythmien. Antidot: b-Adrenolytica Gegenanzeigen: tachycarde Arrythmien, Thyreotoxicose, Hypertonie. Vorsicht bei Diabetes
• b2-selektive Sympathomimetika Salbutamol, Trebutalin, Fenoterol, Formoterol, Salmeterol, Clenbuterol Aufgrund ihrer Verwendung auch als Broncholytica oder Tokolytica bezeichnet Pharmakodynamik: In therapeutischer Dosierung selektiv auf b2, trotzdem unerwünschte Herzwirkungen möglich (Vasodilatation --> reflektorische Herzaktivierung; Stimulation praesynaptischer b2 --> Noradrenalinfreisetzung). Nach oraler Applikation gut wirksam, Stoffwechselwirkung --> Wachstumsbeeinflussung bei Nutztier (Clenbuterol v.a. illegal bei Kälbern/Skandale) Anwendung: Behandlung peripherer Durchblutungsstörungen, Broncholyse (v.a. Pferd, Trebutalin, Fenoterol, Salbutamol, Clenbuterol beim Pferd im Einsatz) Nebenwirkungen: cardiale Stimmulation Kontraindikation: Coronainsuffizienz
• b-Adrenolytica Verhindern Stimulaton durch Sympathomimetica, Syn: b-Blocker kompetitiv Über 30 Substanzen, Prototyp ist Propranolol Strukturell alle sehr ähnlich, linksdrehende Formen sind die jweils aktiven Substanzen Teilweise selektiv, teilweise partielle agonistische Aktivität Pharmakokinetik: Keine hohe orale Resorption, HWZ 2-6 h Anwendung: Herzinsuffizienz, Glaukom, Verkürzung der Geburtsdauer beim Schwein (Carazolol) Nebenwirkungen: Überwiegen des Vagustonus oder der a-sympathomimetischen Wirkung, Bradycardie bis AV-Block
• Antisympathotoncia im Gegensatz zu Adrenolytica blockerien sie nicht die Rezeptoren, sondern Beeinflussen Steuerungszentren des Sympathicus des ZNS (Clonidin, a-Methyldopa), durch Aufhebung der Speicherfähigkeit noradrenerger Varikositäten für Noradrenaln (Reserpin) oder durch Hemmung der Noradrenalinfreisetzung aus noradrenergen Varikositäten (Guanethidin)
• a-Adrenolytica Ergotamin, Yohimbin, Atepamezol (zur a2-Mimetica Anagonisierung) Klinisch eingesetzt werden zwei Gruppen: Haloalkylamine (z.B. Phenoxibenzamin --> irreversible Blockade) und a1-selektive Adrenolytica (Prazosin, Doxazosin, Tamasulosin, Urapidil) Pharmakodynamik: Sowohl arterielle als auch venöse Geäße betroffen --> orthostatische Hypotonie Pharmakokinetik: Nachweisbare Wirkung 3-4 Tage Anwendung: Hypertone Krisen, periphere Durchblutungsstrungen, Schockzustände mit ausgeprägter peripherer Vasokonstruktion, Senkung der Vor- und Nachlast Nebenwirkungen: Tachykardie, orthostatische Hypotonie, Rentention von Wasser und Natrium, Gewichtabnahme
• Adrenolytica Substanzen die a- und b-Rezeptoren blockieren; auch gerne als a- oder b-Blocker bezeichnet Entweder selektiv oder Mischtypen (z.B. Carvedilol), Selektivität kann allerdings sehr unterschiedlich sein Hemmen sowohl die körpereigenen als auch extern zugeführte Sympathomimetica
• Indirekt wirksame Sympathomimetika führen zu einer Freisetzung von Noradrenalin aus noradrenergen Varikositäten und hemmen gleichzeitig die Wiederaufnahme von Noradrenalin aus dem synaptischen Spalt (Konkurren am Transportmechanismus) Tachyphylaxie Substanzen mit rein indirekter Wirkung (z.B. Phenylethylamin und Tyramin) und mit zusätzlicher direkter Wirkung (z.B. Ephedrin) Ephedrin Keine phenolische Hydroxygruppe, daher Übergang ins ZNS möglich --> Hier zusätzliche Wirkung auf Catecholamine Amphetamine, Phenmetrazin, Methylphenidat und Fenetyllin als wichtigste Vertreter, unterliegen alle dem BMG Pharmakodynamik: Amphetamine als "Weckamine" Pharmakokinetik: Gute enterale Resorption und Hirngängig. Lange Wirkungsdauer (begrenzt durch renale Eliminaion) Anwendung: Ephedrin bei Bronchialerkrankungen, Kreislaufschwäche, Kollaps, AV-Block. Bei Hündninnen bei Inkontinenzproblemen Nebenwirkungen: Tachykardie, ventrikuläre Rythmusstrungen, zentrale Erregung. Bei Überdosierung Blutdruckabfll möglich
• Hemmstoffe der metabolischen Inaktivierung von Noradrenalin und anderen biogenen Aminen Erhöhung der Konzentraion an den Adrenocepatoren und damit Verstärkung der sympathomimetischen Wirkung am Erfolgsorgan keine indirekten Sympathomimetika (obwohl entsprechende Wirkung) da durch die Hemmung der MAO bzw. COMT nicht nur der Abbau von Adrenalin und Noradrenalin blockiert wird Hemmstoffe der MAO: Iproniazid, Tranylcypromin Hemmstoffe der COMT: Entacapon

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