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Biochemie für Pharmazeuten (Fach) / Harnstoffdiagnostik (Lektion)

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• Glomerulopathien (GP) · Erkrankung der Malpighi-Körperchen (Nierenkörperchen) ·  Unterscheidung in primär (nur Glomerulum ist erkrankt) und sekundär (Glomerulumschädigung ist ein Teil einer systemischen Erkrankung) ·  Ätiologie: entzündlich (GN) oder nicht entzündlich
• Glomerulonephritis (GN) · bakterielle Infektionen des Blutes (systemisch) als Ursache ·  Antigene (exogene Primär- oder Sekundärinfektionen; meist Streptokokken oder endogene Autoantigene), Antikörper oder Immunkomplexreaktionen à Noxen an der Basalmembran und Podozyten ·  Kapillarobstruktion mit Verlust der Ladungs- und Molekülgrößenspezifität ·  es kommt zur Glomerulosklerose à Niereninsuffizienz ·  Leitsymptome: Makrohämaturie, RR ↑, Ödeme (Volhard’sches Trias) ·  Labor: Erythrozyturie / Zylindrurie, starke Proteinurie, u. U. Bakteriurie
• Nephrotisches Syndrom · besondere Verlaufsform der Glomerulonephritis ·  Symptomkomplex aus Hypo- und Dysproteinämie, extremer Proteinurie (> 3,5 g/Tag), Hyperlipoproteinämie, Lipidurie und massiver Ödembildung ·  Verlust des glomerulären Molekularsiebeffektes, teilweise der Ladungsspezifität  
• Diabetische Nephropathie ·  diabetesspezifische Glomerulosklerose ·  durch irreversible Glykierung von Strukturproteinen des Glomerulums und deren Vernetzung zu AGEs ·  erhöhte Glucosekonzentration in den glomerulären Zellen à Bildung von Wachstumsfaktoren TGFβ ↑ ·  Bildung von Kollagen ↑ à Sklerotisierung ·  renale Hyperfiltration und dadurch strukturelle Schädigung des Glomerulus durch erhöhten glomerulären Plasmafluss und intraglomerulären Druck ·  Labor: Albuminurie, gesteigertes Harnvolumen
• Tubulointerstitielle Nephropathien · Läsionen des Interstitiums an den Tubuli und Sammelrohren ·  Unterscheidung in akut oder chronisch ·  entzündlich: akute Nephritis oder Pyelonephritis ·  toxisch: Phenacetin-Niere, Schwermetall- oder Lithiumintoxikationen ·  auch durch primäre Stoffwechseldefekte (Oxalat-, Uratnephropathie, renale Glucosurie)  
• Pyelonephritis · Entzündung des Nierenbeckens (Nierenkelche, Nierenmark) ·  oft verursacht durch bakterielle Infektionen (Enterobakterien, Pseudomonas, Enterokokken, Staphylokokken) oder Harnabflussbehinderungen ·  meist aufsteigend von Harnleiter, Harnblase und Harnröhre ·  Leitsymptome: Dysurie, Fieber, Klopfempfindlichkeit der Nierenlager, RR unauffällig ·  Labor: Erythrozyturie, geringe Proteinurie, Leukozyten-Zylinder, > 106 Keime/ml Harn
• akute oder chronische Niereninsuffizienz · eingeschränkte Fähigkeit der Nieren zur Ausscheidung harnpflichtiger Substanzen (bei bestehender Oligurie, Anurie oder Polyurie) ·  massive Entgleisung des Wasser-, Elektrolyt- und Säure-Base-Haushalts möglich à akutes Nierenversagen ·  Ursachen: Kreislaufschock (50%), verschiedene Nierenerkrankungen, Harnstauung, Vergiftungen, hypertensive oder diabetische Nephropathie, schwere Traumen oder bakterielle Infektionen
• akute oder chronische Niereninsuffizienz --> Leitsymptome · Oligurie - Ödeme, RR ↑ und Arrhythmien (durch Hyperkaliämie) - Perikarditis (durch Urämieintoxikation) - Übelkeit und Erbrechen - metabolische Azidose  Polyurie -> Exsikkose ·  Labor: GFR ↓, verminderte Harnkonzentration/-dichte in Abhängigkeit vom Harnvolumen, Serumkreatinin und Serumharnstoff ↑
• Proteinbestimmung 1. Teststreifen-Farbreaktion · Prinzip des „Proteinfehlers“ von pH-Indikatoren ·  Tetrabromphenolblau (Indikator) als Protonendonator für Aminogruppe der Proteine à Säure Base-Reaktion mit Salzbildung ·  gleichzeitig Adsorption des Indikators an Proteinmoleküle ·  hypsochrome Verschiebung von Amax des Indikators nach blau ·  direkte Korrelation mit Proteinkonzentration ·  empfindlich für Albumin ·  Globuline und Gewebsproteine erst ab Konzentrationen > 60mg/dl ·  falsch negative Ergebnisse z.B. durch alkalischen Urin (pH > 8) · saure Proteine und Mikroproteine wie Bence-Jones-Protein reagieren nicht ·  bei unsicherem Ergebnis -> empfindlichere, aber weniger spezifische Sulfosalicylsäurefällung
• Sulfosalicylsäurefällung   alle über den Urin ausscheidbaren Proteinfraktionen sind nachweisbar · Zugabe von Sulfosalicylsäure à Säuredenaturierung des Proteins (primär) à denaturierte, positiv geladene Proteinketten ·  auch Proteinfällung (sekundär) ·  Überwindung der elektrostatischen Abstoßung zwischen den pos. geladenen Proteinen à große, unlösliche Proteinaggregate  ·  Differenzierung der Proteine mittels Elektrophorese oder Quantifizierung der Leitproteine (alpha1-Mikroglobulin, alpha2-Makroglobulin) 
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• Prärenale Proteinurie („Überlaufproteinurie“) Leitproteine   Größe variabel, hauptsächlich niedermolekulare Proteine kleine Proteine: (monoklonale Leichtketten von Immunglobulinen = Para-proteine) (1) Bence-Jones-Paraproteine mittelgroße Proteine: Hämoglobin (2) Myoglobin (3)
• (monoklonale Leichtketten von Immunglobulinen = Para-proteine) (1) Bence-Jones-Paraprotein mittelgroße Proteine: Hämoglobin (2) Myoglobin (3) (1) multiples Myelom (Plasmozytom) (2) Hämolysen, durch lysierende Bakterien, nach Verbrennungen oder Unterkühlung, Verletzungen, Infusionszwischenfälle (3) massives Muskeltrauma = Rhabdomyolyse
• Prärenale Proteinurie („Überlaufproteinurie“) Was passiert? Ursache?   Überschreiten der Nierenschwelle infolge systemisch erhöhter, pathologischer Konzentrationen einzelner Plasmaproteine durch: - pathophysiologische Neubildung (Para- proteinämie) - verstärktes Auftreten (Dysproteinämie)   zusätzlich Überschreitung der tubulären Rückresorptionskapazität („Überlaufen“ der Proteine in den Endharn)  
• Glomeruläre Proteinurie selektiv Was passiert? Ursache? glomeruläre Permeabilität ↑ für anionische Proteine mittlerer Größe Überschreitung der tubulären Reabsorptionskapazität z.B. akute o. chronische Glomerulonephritis (primär), Früphstadium diabetischer Nephropathie (sekundär)
• Glomeruläre Proteinurie selektiv Welche Größe? 50 - 70 kD Transferrin, Albumin
• Glomeruläre Proteinurie selektiv WAs passiert? Ursache? glomeruläre Permeabilität ↑ für anionische Proteine mittlerer Größe Überschreitung der tubulären Reabsorptionskapazität z.B. akute o. chronische Glomerulonephritis (primär), Früphstadium diabetischer Nephropathie (sekundär)
• Glomeruläre Proteinurie unselektiv Was passiert=? URsache? glomeruläre Permeabilität ↑ (durch Basalmembranschäden) für hochmolekulare Plasmaproteine Überschreitung der tubulären Reabsorptionskapazität z.B. entzündl.-degenerative GN mit nephrotischem Syndrom (primär), fkt. Störungen der Nierenhämodynamik z.B. Stauungsniere (primär), arterielle Hypertonie
• Glomeruläre Filtration unselktiv 50 - >150 kD IgG, Albumin
• Tubuläre Proteinurie Was passiert? Ursache? pathologisch verminderte tubuläre Reabsorption (v.a. niedermolekulare Plasmaproteine à höhermolekulare Proteine werdenbereits im Glomerulus zurückgehalten) z.B. akutes Nierenversagen, Analgetika-Nephropathie, tubulotox. Nephropathie (Cd, Hg, Pb, Li, Cis-Pt), Fanconi-Syndrom
• Tubuläre Proteinurie Welche Größe?Moleküle?   10 - 70 kD α1-Mikroglobulin, β2-Mikroglobulin, Retinol-bindendes Protein, Cystatin C
• Kombinierte Proteinurie (unselektiv-glomerulär plus tubulär) glomeruläre Permeabilität ↑ für kleine und hochmolekulare Proteine sek. Schädigung oder Überlauf tubulärer Reabsorption z.B. „Polynephritis“, interstitielle Nephritis, diabetische Glomerulesklerose
• Postrenale Proteinurie und renal parenchymatöse Proteinurie Welche Größe? Größe variabel α2-Makroglobulin -> Gewebsproteine des Urogenitaltraktes
• . Nephrolithiasis ·  Konkrementbildung im Hohlsystem der Nieren oder der ableitenden Harnwege
• Sulfosalicylsäurefällung · alle über den Urin ausscheidbaren Proteinfraktionen sind nachweisbar ·  Zugabe von Sulfosalicylsäure à Säuredenaturierung des Proteins (primär) à denaturierte, positiv geladene Proteinketten ·  auch Proteinfällung (sekundär) ·  Überwindung der elektrostatischen Abstoßung zwischen den pos. geladenen Proteinen à große, unlösliche Proteinaggregate    ·  Differenzierung der Proteine mittels Elektrophorese oder Quantifizierung der Leitproteine (alpha1-Mikroglobulin, alpha2-Makroglobulin) 
• Erythrozyten, Hämoglobin und Myoglobin · im gesunden Urin praktisch kein Blut (< 5 Erythrozyten /µl) ·  Hämaturie (Erythrozyturie) à pathologische Ausscheidung von Erythrozyten ·  generell renalen oder postrenalen Ursprungs  -> insbesondere bei Glomerulonephritiden, Urolithiasis und Harnwegsinfekten ·  nur bei massiven Schädigungen der Glomeruli à keine Filtration von Erythrozyten ·  Mikrohämaturien: geringe Anzahl an Erythrozyten nur unter dem Mikroskop erkannbar; verursacht z.B. durch vaskuläre Erkrankungen, körperliche Belastung oder Fieber ·  Makrohämaturien: mit bloßem Auge erkennbar, durch hohe Erythrozytenanzahl im Urin ·  Leitsymptom vieler urologischer Erkrankungen (z.B. Harnwegsinfekte, Glomerulonephritis Nieren- oder Tumore der Blase, des Harnleiters oder der Prostata, Nierenzysten, hämorrhagische Diathese durch Antikoagulantienüberdosierung) ·  auch im Urin menstruierender Frauen nachzuweisen
• Hämoglobinurie · pathologische Ausscheidung von freiem Hämoglobin prärenalen Ursprungs ·  wenn nur freies Hämoglobin im Urin à dann zusätzliche prärenale Proteinurie ·  meist nach intraversaler Hämolyse von Erythrozyten à Überschreiten der Haptoglobin-Bindungskapazität für Hämoglobin (1,2 g/l) ·  oft mit der Ausscheidung anderer tubulärer Proteine kombiniert
• • Myoglobinurien · Ausscheidung von Myoglobin  transient --> durch körperlicher Anstrengung oder „Höhenreaktion pathologisch  durch massives Muskeltrauma oder Rhabdomyolyse (Auflösung quergestreifter Muskelfasern)
• Hämaturie Nieren-/Blasentumore Nierentuberkulose, Nierenzysten Hämorrhagische Diathese (Antikoagulantienüberdosierung)   Glomerulonephritis, Urolithiasis, Harnwegsinfekten 
• Mikrohämaturie Vaskuläre Erkrankungen, massive körperliche Belastung, Fieber
• Hämoglobinurie/ Myoglobinurie Vergiftungen, systemische (nicht urologische!) Infektionen mit hämolysierenden Bakterien, Erythrozytopathien, Unfälle mit massiven Blutungen und/oder Muskelgewebsverletzungen, Kältehämoglobinurie, Rhabdomyolyse
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• Bestimmung mittels Pseudoperoxidasemethode · Testfeld mit gepunkteter Verfärbung à Hämaturie (durch meist intakte Erythrozyten) ·  Testfeld hat homogene Färbung à Hämoglobinurie oder Myoglobinurie   ·  Bestimmung des Erythrozytenhämoglobins bzw. von freiem Hämoglobin/Myoglobin über Pseudoperoxidaseaktivität des Häms ·  reduktive Zersetzung von Cumolhydroperoxid durch Pseudoperoxidaktivität Oxidation von Tetramethylbenzidin (als Chromogen)  blaugrünes, chinoides, radikalisches
• Bakteriurien ·  Bakterien reduzieren mit der Nahrung aufgenommenes Nitrat (wird physiologisch über den Urin ausgeschieden) zu Nitrit (enthalten Nitritreduktasen) ·  z.B. Escherichia coli, Salmonellen, Enterobacter, Staphylokokken, Pseudomonas ·  Escherichia coli häufigster Erreger einer bakteriellen Harnweginfektion (HWI) ·  im physiologischen Urin kein Nitrit nachweisbar
• Griess’sche Probe (Bestimmung mittels Azofarbstoffbildung) · Multistix®-Teststreifen ·  Nitrit reagiert mit p-Arsanilsäure (im Sauren) à Diazoniumsalz ·  Diazoniumsalz kuppelt mit 3-Hydroxy-1,2,3,4-Tetrahydro[H]benzochinolin à Azofarbstoff à rosa Verfärbung    falsch negative Ergebnisse à z.B. Nitratmangel in der Nahrung, kurze Blaseninkubation des Urins (< 3h), Infektionen mit Bakterien ohne Nitritreduktase ·  alternative Bestimmungsmethoden: Streifentest auf Leukozytenesterasen, mikroskopischer Leukozytennachweis, mikrobiologische Urinkultur
• Leukozyturien (> 70 LEU/µl) ·  physiologischer Urin ist frei von Leukozyten (< 10 LEU/µl) ·  entzündlich (bakterielle) Reaktionen (z.B. Zystitis, Urethritis, Pyelonephritis) à Migration granulozytischer Leukozyten in den Urin ·  auch durch nicht-bakterielle Erkrankungen (z.B. Tuberkulose, Glomerulonephritis) verursacht 
• Leukozytenesterase-Nachweis (Bestimmung mittels Azofarbstoffbildung) · Multistix®-Teststreifen  Leukozyten lysieren à Freisetzung von Leukozytenesterase ·  Leukozytenesterase hydrolysiert Pyrrolaminosäureester à Freisetzung von 3-Hydroxy-5-Phenylpyrrol  Pyrrol reagiert mit Diazoniumsalz à Azofarbstoff à Verfärbung des Teststreifens
• organoleptische untersuchung organoleptische Beurteilung 1. Geruch ·  Infektionen der Harnwege à übelriechend, evtl. nach NH3 ·  Ketonurie à Acetongeruch, fruchtig-aromatisch ·  Leberkoma à Mercaptane bzw. Dimethylsulfid ·  Alkoholabusus à Alkoholgeruch ·  Geruch teilweise auch durch bestimmte Lebensmittel (z.B. Spargel, Knoblauch) verändert  
• Farbe · bei normaler Flüssigkeitszufuhr stroh- bis bernsteingelb gefärbt durch Urochrome und Uroerythrin (gelbgefärbte stickstoffhaltige Verbindungen aus Protein- bzw. Bilirubinabbau) ·  farbloser Urin à ungenügende Konzentrierung aufgrund von Nierenfunktionsstörungen oder Diabetes mellitus (Polyurie) ·  braunrote bis rote Färbung à pathogene Ausscheidung von Gallenfarbstoffen, Porphyrinen, Makrohämaturien, Erythrozyten ·  Verfärbungen auch durch Arzneimittel (z.B. Metronidazol, Chinin) oder Nahrungsmittel (z.B. Rhabarber, Rote Beete) möglich
• relative Dichte und Osmolarität · Beurteilung der Konzentrierungsfähigkeit der Niere à Verdünnungs- und Konzentrierungsgrad ·  Osmolarität à Anzahl osmotisch aktiver Teilchen pro kg, die von der Niere ausgeschieden wurden ·  relative Dichte ↑, je mehr Teilchen im Urin gelöst sind ·  relative Dichte à ermöglicht Patienten mit z.B. Harnblasensteinen eine Überwachung der Flüssigkeitsaufnahme   ·  enger Zusammenhang zwischen Urinvolumen bzw. -osmolarität und Elektrolytzufuhr ·  Osmolarität > Referenzbereich à Oligurie (Urinvolumen < 0,4l/Tag) durch absoluten (Schwitzen, Erbrechen, Durchfall) oder relativen Volumenmangel (Ödeme) oder urologische Erkrankungen wie Obstruktion der ableitenden Harnwege (z.B. durch Uroloithiasis, Tumore, Benigner Prostatahyperplasie), schwere Formen der Glomerulonephritis & akutem Nierenversagen ·  Osmolarität < Referenzbereich à Polyurie (Urinvolumen > 2,5l/Tag) durch z.B. chron. Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus (osmotische Diurese durch Glucose), Harnstoff (hohe Proteinzufuhr, Verbrennungen), Mannitol (als Osmodiuretikum), Wasserdiurese (Diabetes insipidus, prim. Polydipsie)
• Bestimmung der Osmolarität · 150 µl Analysenurin in Probenröhrchen pipettieren ·  Probe mit automatischen Kyro-Osmometer vermessen
• Teststreifen-Farbreaktion (Multistix®-Test) · pKA-Änderung eines Gemisches aus Bromthymolblau und Poly-(Methylvinylether/Maleinsäureanhydrid) in Abhängigkeit der Urinionenkonzentration ·  Kationen des Urins verdrängen H+ des Polyelektrolyten à reagieren mit Indikator à Farbänderung ·  bei einem pH-Wert > 6,5  soll das visuell ermittelte Ergebnis um 0,05 erhöht werden
• 2. Schwingungswandler-Densimeter (DMA 38) · Messung bei 20 °C an einem Densimeter mit Schwingungswandler ·  Kalibrierung mit Flüssigkeiten (z.B. Wasser) bekannter Dichte à Kalibriergerade ·  Injektionsspritze mit 2 ml Urin vorsichtig in Spritzenansatz stecken ·  Spritzenkolben drücken à blasenfreies und vollständiges Befüllen des U-Rohrs des Messgerätes (bis Flüssigkeit aus dem Rohr austritt) ·  Densimeter versetzt U-Rohr mit Anregungsschwingung mit gegebener Resonanzfrequenz à Messung der dichteabhängigen Schwingungsdauer ·  daraus, mithilfe der Kalibriergeraden, Dichte bestimmen  
• pH-Wert · Ausscheidung von Hydroniumionen à frei (1%), in Form von NH4+ (50-70%) oder an SO42-, PO43-  oder org. Protonenakzeptoren gebunden (30-50%) ·  physiologisch à pH 5 bis 7,5 (gemessen als freie Hydroniumionenkonzentration) ·  unterliegt starken Schwankungen à relativ stark beeinflusst durch Nahrungszusammensetzung ·  fleischhaltige Kost à pH 4,5 bis 6 ·  vegetarische Kost à pH 7,5 bis 8   ·  pH < 4,5 = saure Urineà Dehydratation, ketoazidotische Stoffwechsellagen, distal-renal-tubuläre Azidose (tubuläre Ausscheidung von Hydroniumionen gestört) ·  pH > 8 = alkalischer Urin à Infektionen der ableitenden Harnwege (durch harnstoffspaltende Bakterien), proximal-renal-tubuläre Azidose (tubuläre Reabsorption von Hydrogencarbonat gestört) -> führt zur metabolischen Azidose des Blutes ·  wichtig für die Interpretation des Albuminnachweises und für das Auftreten von Konkrementen  Messung mittels Multistix®-Teststreifen (enthält Methylrot-Bromthymolblau-Mischindikator
• Glucosurie · physiologischer Urin praktisch glucosefrei ·  Glucose des Primärfiltrates à nahezu vollständige Reabsorption in den proximalen Tubuli ·  bei Überschreitung der Nierenschwelle (Blutglucosekonzentration > 10 mmol/l) à Reabsorption unvollständig à Glucose-Ausscheidung mit dem Urin                                                        
• alimentäre Glucosurie · durch Nahrungsaufnahme bedingt ·  z.B. durch stark kohlenhydratreiche Kost, exzessiver Süßigkeitenverzehr  
• diabetische Glucosurie ·  chronische Glucoseausscheidung bei Diabetes mellitus
• renale Glucosurie · Störung der tubulären Funktion ·  Nierenschwelle deutlich herabgesetzt  z.B. beim Fanconi-Syndrom (Glucose-Aminosäuren-Diabetes) à verminderte Rückresorption von Glucose und Aminosäuren im proximalen Tubulus
• transiente Glucosurie                                                                                                                                         ·  vorrübergehende Glucoseausscheidung über den Urin ·  z.B. in der Schwangerschaft, bei Infektionskrankheiten oder schwerer körperlicher Belastung
• Ketonurie · physiologischer Urin praktisch frei von Ketonkörpern (negativ bis < 15 mg/dl) ·  Auftreten von Ketonkörpern (Acetessigsäure, β-Hydroxybuttersäure, Aceton)  im Urin und Blut à metabolische Azidose möglich ·  durch gesteigerte Lipolyse (Mangel an Glucose oder Glykogen) ·  Aceton überwiegend über die Lunge abgeatmet ·  Acetessigsäure und β-Hydroxybuttersäure ausschließlich über die Nieren ausgeschieden ·  z.B. bei anhaltendem Hunger, kohlenhydratarmer Ernährung, nach körperlicher Anstrengung ·  pathologische Ursachen: Diabetes mellitus, Hyperemesis, Lebertumore  

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