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Ernährungstoxikologie (Fach) / Einheit 7 (Lektion)

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• Risiko erklären und von Gefahr abgrenzen Die „Gefahr“ bzw. das „Gefährdungspotential“ bezeichnet die Schädlichkeit bzw. den Schadensumfang eines Stoffes  (z.B. giftig, reizend oder ätzend). Daraus kann eine bestimmte Wirkung resultieren (z.B. krebserregend oder gentoxisch). Ein „Risiko“ besteht jedoch erst dann, wenn der Mensch mit einem gefährlichen Stoff in Kontakt kommt. Dabei spielen ebenso Kriterien der Eintrittswahrscheinlichkeit eines Schadens (= Exposition) eine Rolle.  Risiko ist definiert als Gefährdungspotential x Exposition - neben den beiden klassischen Kriterien gibt es weitere:1.) Art des Kontaktes (Aufnahme über die Nahrung, die Haut oder die Atemwege) 2.) Menge des Stoffes3.) Ubiquität: räumliche Verbreitung des potentiellen Schadens4.) Persistenz: zeitliche Ausdehnung des potentiellen Schadens5.) Reversibilität: Wiederherstellbarkeit6.) Verzögerungseffekt: Latenz zwischen Ereignis und Schaden7.) Ungewissheit: Indikator für Unsicherheitskomponenten
• Wie fördert Östrogen die Entstehung von Krebs ? gentoxische & tumorpromovierende Wirkung Östrogen-Wirkungen1) Promovierend durch Bindung an ERα (estrogen receptor) α und ERβ → Modulation d. Genexpression, Signal für Zellproliferation: aus Östradiol-Chinon entsteht                               4-HO- Östradiol-N7-Guanin 2) Gentoxisch durch Redoxcycling: Sauerstoffradikale zu H2O2 , aus denen in Fenton Reaktion Hydrylradikale werden -->direkte Bildung von DNA-Addukten  Somit ist Östrogen ein komplettes Kanzerogen Risikofaktor für Brustkrebs, Ovarialkarzinom, Endometriumkarzinom
• Risikofaktor Übergewicht - wie wird Tumorpromotion begünstigt? 1.) Östrogeneproduktion: In Fibroblasten der Brust und im Fettgewebe werden Androgene durch Aromatase in Östrogene umgewandelt, d.h. gesteigerte 17β-Östradiol-Produktion bei dicken Männern 2.) Chronische Entzündung: Synthese von TNFα, IL-6 und PGE2  erhöht → fördern Expression der Aromatase --> gesteigerte Östrogensynthese und  TNFα aktiviert NFκB, der die Expression von kritischen Onkogenen reguliert (VEGF, COX-2, …) 3.) Hormone aus dem Fettgewebe: - Plasmaspiegel von Leptin erhöht: hat mitogene Wirkung auf Tumorzellen; anti-apoptotischer Effekt; stimuliert Angiogenese; induziert Aromatase; stimuliert Ausschüttung von IL-6 und TNFα aus Makrophagen Adiponektin: Spiegel ist erniedrigt, so dass anti-proliferative und anti-apoptotische Wirkungen nicht entfaltet werden können
• Wirkmechanismus von Arsenit? zytotoxisch, mutagen, cancerogen, teratogen, ätzend  und immunsuppressiv Initiatorwirkung --> Tumoren in Haut, Blase, Niere, LungePromotorwirkung: Arsenit blockiert Thiol-SH-Gruppen im aktiven Zentrum von Enzymen, bspw. Phosphatasen , die somit denaturiert werden Hemmung von Proteinphosphatasen (Gegenspieler der Kinasen)  -->  Kinasen werden nicht dephosphoryliert Kinasekaskaden halten länger an unspezif. Wirkung auf Zellen --> Tumorpromotion komplettes Kanzerogen:  Angriffspunkte z.B. bei ERK, JNK/SAPK oder p38-Signalketten ->> Signaltransduktion nicht abgeschaltet
• Teile Krebsprävention in Teilschritte ein Primärprävention: Maßnahmen, welche geeignet sind, eine Krankheit zu verhindern/ ihre Entstehung zu verlangsamen Sekundärprävention: soll bei bereits vorhandener Erkrankung die Verschlimmerung oder das Wiederauftreten verhindern und der Chronifizierung entgegentreten Tertiärprävention: Außmaß der krankheitsbedingten Behinderung und Umgang mit ihr günstig beeinflussen
• Erläutern Sie die Folgen der EtOH-Aufnahme auf den Folat-SW und die Folgen auf die DNA-Integrität Ethanol vermindert Folat- und PALP-Aufnahme aus der Nahrung im Darm EtOH inhibiert die meisten Enzyme zur DNA-Integrität S-Hydroxymethyltransferase: THF + Serin zu 5,10-Methylen-THF + Glycin daher verringerte Nukleotid-Synthese  Met-Synthase: Homocystein zu Methionin ->  keine Bildung von S-Adenosylmethionin (SAM) --> negative Auswirkung auf die DNA-Methylierung und inhibierendes Feedback auf 5,10-Methylen-THFReduktase entfällt --> Methylfalle --> verstärkt gestörte DNA Methylierung Cystationin-β-Synthase + Cystationin-γ-Lyase: Homocystein zu Cystathionin zu Cystein --> Cystein für Glutathion-Synthese benötigt --> gestörte Detoxifizierung von ROS  über individuelle DNA-Methylierungsmuster wird Genexpression reguliert und Phänotyp ausgeprägt durch genomische Hypomethylierung mit lokaler Hypermethylierung kommt es zu Abweichungen des Phänotyps in neoplastischem Gewebe und zu Tumoren!
• Warum induziert Folatmangel DNA Einzelstrang- und Doppelstrang-Brüche? Synthese von dTMP aus dUMP durch Thymidylatsynthase und 5,10-Methylen-THF  --> bei Folatmangel: dTMP-Spiegel sinkt, dUMP-Spiegel steigt --> vermehrter Uracil-Einbau in die DNA- Effekt auf die DNA-Reparatur (beide Mechanismen sind von dTMP-abhängig): - BER: bei dTMP-Mangel Häufung von Einzelstrangbrüchen --> führen zu Doppelstrangbrüchen - NER: bei dTMP-Mangel ist Reparaturmechanismus verlangsamt
• Antioxidative Substanzen in der Nahrung, die vor Tumorentstehung schützen (3 Mechanismen) Antioxidantien schützen, indem sie bestimmte Enzyme regenerieren.  enzymatische Verteidigungsmechanismen: SOD (Superoxiddismutase), Katalase, Glutathionperoxidase  SELEN: Selenoproteine: Glutathionperoxidasen und Thioredoxinreduktasen haben antioxidative Wirkung - Selen-behandelte Tumorzellen: erhöhte Expression von p53  Induktion der Apoptose; erhöhte Expression von DNA-Reparaturgenen Inhibition von Cdk2 --> Zellzyklusarrest in der G1-Phase  => durch Selen-Gabe nehmen DNA-Adduktspiegel i.d.R. ab + Produktion mutagener Metabolite gehemmtd.h. chemopräventive Wirkung im TV, aber: Effekt ist Substanz- und Spezies-spezifisch ZINK:antioxidative Wirkung durch Induktion Zn2+ -regulierter Gene über Zn2+ -abhängigen TF (MTF1)- Redoxstabiles Zn2+ ersetzt Fe2+ in Proteinen/Enzymen --> Fenton-Rkt zurückgedrängt- Apoptoseinduktion via instrinsischer Weg (Expression von Bax, ein pro apoptotischer Cofaktor von p53 wird induziert) Vit C Antioxidatives Potential -->  Radikalfänger bzw. Reduktionsmittel, da freies Ascorbatradikal stabiler ist -->  wird durch Glutathionreduktase wieder regeneriert  hat prooxidativen Effekt ->  reduziert Fe3+ zu Fe2+  (Auswirkung in Fenton-Rkt) Vit E: antioxidativ: Hemmung der Lipidoxidation --> wird zu einem stabilen Radikal --> durch Vit C regeneriert  Induktion von Apoptose (extrinsischer und intrinsischer Weg)  Hemmung der Zellproliferation (Ausschüttung von TGFβ) -> G1-Arrest anti-inflammatorische Wirkung: Inhibition von COX-2 --> senkt  Prostaglandinsynthese und Zellproliferation 
• Erläutern Sie molekulare Mechanismen, wie Nahrungsinhaltsstoffe chemopräventiv wirken können Ansatz in Initiation, Promotion und Progression Modulation des Metabolismus (z.B. Ballaststoffe: Verkürzung der Darmtransitzeit, dadurch Darmzellwand weniger durch toxische Substanzen belastet) Reaktive Metabolite werden durch Antimutagenese und DNA-Reparatur (z.B. Ellagsäure) entfernt Epigenetische Deregulierung: Prävention durch Modulation der DNA-Methylierung & Histon- Acetylierung (z.B. Folat = C-Baustein-Lieferant) Entstehung von DNA-Schäden während der Initiation: wird geschützt durch Radikalfänger und  antioxidative Mechanismen (z.B. Selen, Vit C) Mutationen und Chromosomenschäden: werden geschützt durch Antiinflammatorische (z.B. Vit E  hemmt COX-2) und Antitumorpromovierende Effekte (z.B. Procyanidine hemmen Aromatase) morphologische Veränderungen geschützt durch Antiproliferative Mechanismen (z.B. Isothiocyanate verursachen Zellzyklusarrest) Unkontrollierte Proliferation wird durch Induktion der Apoptose gestoppt (Zink, Isothiocyanate) Tumorwachstum und Metastasierung: Prävention durch Angiogenese-Inhibition (z.B. Reservatrol)
• Warum zeigen Lebensmittel in Interventionsstudien in Einzelfällen keinen chemopräventiven Effekt?  Bsp. Vitamin E: in vitro antioxidative Wirkung, aber durch Supplementation einer Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe nicht festgestellt Probleme:1.) Latenzzeit für Krebs ca. 30 Jahre -->  Anpassung der Studien auf 10 Jahre bedeutet Qualitätsverlust 2.) Auswahl der Personen beschränkt sich oft auf Risikogruppen (z. B. Patienten mit überstandener Krebserkrankung, mangelernährte Personen, RaucherÜbertragbarkeit also nicht immer eindeutig  3.) Aufnahme synthetischer Stoffe als Präparat nicht mit der Aufnahme ganzer Früchte von O + G  vergleichbar 4.) wenn Obst & Gemüse verzehrt wird, ist Untersuchung einer einzelnen Substanz schwierig Interaktionen zwischen anderen Inhaltsstoffen - Confounding  5.) Hohe Dosen  Toxizität nicht in Langzeitstudien überprüft! 6.) Studiengröße: Geringe Inzidenzen erfordern sehr große Anzahl von Teilnehmern, damit letztendlich signifikante Resultate entstehen alternative Ansätze: genotoxische Effekte oder Krebsvorstufen könnten anstelle von kanzerogenen Effekten als mögliche Endpunkte untersucht werden
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• Wie kann man das Krebsrisiko positiv beeinflussen? Reduktion von Körperfett Energiedichte der Nahrung rotem Fleisch Alkohol Salz Rauchen Supplemetenten für Spurenelemente Lager-und Zubereitungsbedingungen, die Schimmelpilz entstehung fördern Erhöhung von körperlicher Aktivität Anteil pflz. Nahrung Stillen von Säuglingen

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