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Ernährungstoxikologie (Fach) / vl 1+2 (Lektion)
Sphingolipide
T2DM Therapie
Antidiabetika
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- beschreibe Sphingolipide Namensgebung nach Sphinx, da Struktur ein großes Rätsel für den Entdecker darstellte abzugrenzen von Glycerolipide Serin-Rest + FS Rest Sphingolipide dienen der Ceramidsynthese (Hemmung durch Mykotoxine) -->Ceramide--> Sphingosine--> S1P
- beschreibe grob die Blutzuckerregulation Ziel: Konstanthaltung des Blutglucosespiegels niedriger BGS: Prankreas schüttet Glucabon aus Alpha Zellen aus Glucagon veranlasst Leber GLC ins Blut abzugeben --> Normalisierung bei hohem BGS: Pankreas schüttet Insulin aus Beta Zellen aus Insulin veranlasst Fettzellen zur GLC Aufnahme--> Normalisierung 3,05-5,5 mM
- Nenne Glucose Transporter und Vorkommen GLUT 1 : viele Gewebe, z.B. Erythrocyten, EndothelzellenGLUT 2 : Hepatocyten, beta-Zellen der Langerhans'sche Inseln, Epithel von Niere und Instestinaltrakt GLUT 3 : viele Gewebe, besonders ZNS GLUT 4 : Skelettmuskulatur, Fettgewebe; INSULIN ABHÄNGIG GLUT 5 : Intestinaltrakt, Spermatozoen, vereinzelt in anderen Gewebe Gewebe wie Leber und ß-Zelle, Erys und ECs sind insulinunabhängig--> GLC geht einfach rein Zu hohe GLC Konzentration schädigt die Zelle
- beschreibe Insulinsekretion Sekretion hauptsächlich durch die Höhe des Blutzuckers reguliert GLC über GLUT2 aufgenommen, schnell abtransport und metabolisiert ATP Produktion steigt Permeabilität des ATP sensitiven Kaliumkanals (aus SUR1 und KIR) senkt sich wegen der Hemmung durch ATP --> weniger Kaliumausstrom Änderung des Membranpotentials (Kaliumkanal ist i.d.R bei einem Membranpotential von -70 bis -90 mV) DP der Membran --> Öffnung spannungsabh. Ca2+ Kanäle Calcium-Ionen ↑ Exozytose der Insulingranula Die Insulinausschüttung erfolgt nicht linear, sondern oszillierend
- Welche Arten von Langerhans'schen Zellen gibt es, welche Hormone werden produziert? A Zellen Glucagon B Zellen Insulin D Zellen Somatostatin (inhibiting hormone; Regulation der Hypophysen Aktivität und Gegenteil von RH)
- Wie wird die Insulinfreisetzung moduliert? Hemmung durch Sympathikusaktivierung Förderung der Sekretion durch Parasympathikusaktivierung GIP (gastric inhibitory polypeptide) aus dem oberen Dünndarm fördert Insulinsekretion GLP (glucagon like peptid) aus dem unteren Dünndarm fördert die Insulinsekretion
- Beschreibe Schritte der Insulinbildung Synthese Prä Pro Insulin --> Signalpeptid dissoziiert Pro Insulin Aufnahme ins raue ER über Signasequenz Übergang in Golgi Apparat Aufnahme von Zinkionen Apsaltung des C-Peptids Bildung eines Hexamer Komplexes mit ZN2+ (wirkt stabilisierend, zur Wirkungsentfaltung muss es abdissoziieren) Speicherung in Sekretgranula in kristalliner Form Exocytose als gelöster Hexamer bei Bedarf
- kurz- und langfristige Effekte einer erhöhten Glucosekonzentration und eines Insulinmangels Wie kommt es beim Typ I Diabetes zu einem azidotischem Koma? Kurzfrististige Effekte 1) Glc normalerweise in Nieren rückresorbiert Hyperglykämie führt zu ständigem Durst und Nierenschwelle wird überschritten - Glucose ist osm. aktiv! Glucosurie --> Polyurie Wasserverlust + Elektrolytverlust = Polydipsie Hyperosmolares Koma 2.) bei absolutem Insulinmangel (bei DMT1) droht der Tod! Ins-abhängige Translokation des GLUT4 trotz hohen BGS nicht stimuliert Glc kann nicht in Muskel und Fettzellen aufgenommen werden -> d.h. trotz hoher [Glc] kommt es zur gesteigerten Gluconeogenese in Muskeln aus AS (Gewichtsverlust und erhöhte Harnstoffspiegel) Deckung des Energiebedarfs : in Fettgewebe Lipolyse aus TG freie FS entstehen -> Abbau zu Acetyl-CoA Verwertung im Citratcyclus nicht möglich, müsste im TCC auf Oxalacetat übertragen werden; dieses ist jedoch schon aus der Gluconeogenese verbraucht Ausweichen auf Ketonkörperbildung: Acetoacetat entsteht + Hydroxybutyrat Überbeanspruchung der Alkalireserven metabolische Azidose/ Ketoazidotisches Koma/ Diabetisches Koma 2. Langfristige Effekte: Endotheliale Dysfunktion: Insulin-unabhängiger Glucose-Transport durch passive/erleichterte Diffusion via GLUT-1 in Erys + Endothelzellen -> bei erhöhter [Glc] kommt es zu Glycosylierungen der Proteine im Gefäßendothel Funktionsverlust der advanced glycation endproducts -> „Micro- und Macroangiopathie durch erhöhte [Glc] -> verstärkte Glykolyse -> Atmungskette ist überlastet längere Halbwertszeit von ROS -> ROS können nicht durch Glutathionperoxidase reduziert werden, da Glucose auch Polyolweg durchläuft und dabei NADPH verbraucht damit kann Gpx nicht regeriert werden verringerte antioxidative Kapazität -> Gewebeschädigungendurch ROS „Neuro-/Retinopathie und Nephropathie“
- Wie entstehen AGEs? Definiere Amadori-Umlagerung durch Amadori-Umlagerung irreversible Glykosilierung von Proteinen = Funktionsverlust nicht enzymatischer Prozess: einmalig hohe GLC Belastung besonders schädlich lin. Zsmh.: je höher die GLC Spitzen desto mehr AGEs entstehen
- Sind hohe Glucose-Spitzen oder ein hoher Gesamt-Glc-Spiegel schlechter? Beim DMT1 häufig hohe Glc-Spitzen: es besteht eine lineare Abhängigkeit zwischen dem Glucosespiegel und der Bildung von AGEs über die Zeit Beim DMT2 liegt eher ein erhöhter basaler Glucosespiegel vor: zwischen den Mahlzeiten wird Gluconeogenese betrieben um Hypoglykämie zu vermeiden, dadurch aber Hyperglykämie -> Bildung von AGEs im Endothel In beiden Fällen entstehen AGEs! => Keine Pauschalisierung möglich, es hängt vom Diabetes-Typus ab! Die tragende Rolle spielt bei beiden Ansätzen auch die area under the curve (AUC), d.h. zum einen sind hohe Glc-Spitzen schädlich, da die Glykosylierung der AS-Reste nicht-enzymatischer abläuft und somit umso stärker ist, desto höher die [Glc] ist andererseits insbes. bei T2DM sollte der basale Glc-Spiegel reduziert werden, da hier die AUC viel größer ist!
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- Erläutern Sie die Wirkungsweise von Insulin Glargin und dessen Einsatzgebiet Insulin liegt als Hexamer vor und tritt als Monomer nach 20-30 min in die Kapillaren ein (schnell-wirkend) Isoelektrischer Punkt bei 5-6 (d.h. keine Ladung mehr) -> bei physiolog. pH gut löslich! (↔ siehe Glargin) Schnell wirkende Insulin-Analoga: Lispro, Aspart, Glusilin : Hexamer-Bildung ist abgeschwächt, sodass der Eintritt als Monomer in die Kapillaren schneller erfolgt Verzögerungsinsuline: NPH-Insulin, Detemir (nach 1-2 h), Glargin (nach 3-4 h) 1.) NPH-Insulin: Komplexbildung mit Protamin, sodass Hexamer noch schwerer zu lösen ist 2.) Detemir: Myristinsäure an B-Kette (= lipophiler Rest) lagert sich ins Fettgewebe ein, da subcutan gespritzt wird -> schwer zu lösen, bis ins Blut abgegeben wird 3.) Glargin: N-Terminus der B-Kette besitzt zwei weitere basische Arginin-Reste(statt Glycin), dadurch wird der iP auf pH = 6,7 erhöht -> wenn ins subcutane Fettgewebe gespitzt, fällt Glargin als Hexamer aus und ist erstmal schwer löslich Indikationen: DMT1, Pankreatektomie, DMT2 (wenn Stoffw. mit oralen Diabetika nicht einstellbar ist)
- Wirkungen des Insulins? BGS Senkung durch: verstärkte Glucoseaufnahme, Aktivierung Glykolyse-Enzyme, Verstärkung des PPW, Steigerung Glykogensynthese, Hemmung Gluconeogenese Steigerung der Proteinbiosynthese Senkung der FS Spiegel im Blut