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Chemie (Fach) / Organische Analytik (Lektion)

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• Aldehyde und Ketone - zählen zu den Carbonylverbindungen - chemisches Verhalten wird wesentlich durch di C=O-Doppelbindung beeinflusst (beschrieben durch eine σ- und eine π-Bindung) - charakteristische Reaktionen von Aldehyden und Ketonen an der Carbonylgruppe sind Additions- und Kondensationsreaktionen - sp2-Hybridisierung, planar - Bindungswinkel am C-Atom beträgt ca. 120° - Unterschiede zur C=C-Doppelbindung: EN von C und O, freie Elektronenpaare am O - aus der hohen EN des O-Atoms ergibt sich ein Dipolmoment > Bindung ist polar > aufgrund des Dipolmoments können Aldehyde und Ketone als H-Brücken-Akzeptoren wirken - das Carbonyl-C-Atom ist pos. polarisiert (elektrophil) - das O-Atom ist neg. polarisiert (nucleophil) - kurzkettige Aldehyde und Ketone (z.B. Acetaldehyd, Aceton) sind unbegrenzt mit Wasser mischbar - Siedepunkte niedriger als die der entsprechenden Alkohole - Carbonylgruppe als -I- und -M-Substituent auch für die CH-Acidität in α-Stellung zur C=O-Gruppe verantwortlich - nach Deprotonierung durch eine geeignete Base reagiert das resultierende mesomeriestabilisierte, ambidente Enolat-Anion leicht mit Elektrophilen (z.B. Aldol-Reaktion) - elektrophiles Reaktionszentrum: Carbonyl-C-Atom
• Unterschiede Aldehyde und Ketone Aldehyde zeigen im gegensatz zu Ketonen reduzierende Eigenschaften (Tollens-Reaktion, Fehling'sche Probe) Aldehyde verfügen über eine höhere Carbonylreaktivität als Ketone (+I-Effekt der Alkylgruppe der Ketone)
• Keto-Enol-Tautomerie Die Keto-Enol-Tautomerisierung wird durch Säuren und Basen katalysiert und kann bei Aldehyden und Ketonen mit α-Wasserstoffatom auftreten Die Konjugation der enolischen Doppelbindung mit einer im Molekül bereits vorhandenen C=O-Doppelbindung fördert die Enolisierung Die Stabilisierung der Enolform erfolgt dann durch Ausbildung von intramolekularen H-Brücken-Bindungen
• Nomenklatur der Aldehyde Aldehyde=Alkanale Suffix: -al, -carbaldehyd, (-aldehyd) Präfix: Oxo-, Formyl- aliphatische Aldehyde: Name des betreffenden Alkans + Endsilbe -al, bzw. oxo in Gegenwart einer funktionellen Gruppe höherer Priorität aromatische Aldehyde: Heterocyclus+carbaldehyd, z.B. Furfural=2-Furancarbaldehyd Die CHO-Gruppe der Aldehyde wird häufig als Formylgruppe bezeichnet
• Nomenklatur Ketone Ketone=Alkanone Suffix: -on, (-keton), -chinon Präfix: Oxo Ketone: Name des betreffenden Alkans + Endsilbe -on, möglichst niedriger Lokant für das on-Suffix  
• Herstellung von Aldehyden und Ketonen 1. Oxidation v. prim. und sek. Alkoholen 2. Hydratisierung von Alkinen (Aldehyde, Ketone) 3. Reduktion von Carbonsäurechloriden mit Wasserstoff an Pd-BaSO4 (Katalysator) = Rosemund-Reduktion 4. Ozonolyse: Spaltung von Alkenen mit Ozon in Aldehyde/Ketone bei reduktiver Aufarbeitung 5. Criegee-Spaltung von 1,2-Diolen mit Bleitetraacetat (analog zur Malaprade-Spaltung mit NaIO4) 6. Vilsmeier-Haack-Synthese: SE, Synthese von aromatischen Aldehyden Formylierung von reaktiven Aromaten (Phenolether, Dialkylaniline) mit Formamiden und Phosphoroxychlorid 7. Friedel-Crafts-Acylierung: SE, Synthese von Arylketonen aus Säurechlorid und Aromat in Gegenwart einer Lewissäure 8. Reaktion von Nitrilen mit metallorganischen Reagenzien (Grignard-Reagenzien, Cd-organische Verbindungen, etc.)
• Organische Analytik Aldehyde und Ketone Phenylhydrazonbildung mit Phenylhydrazin(en) (Thio)Semicarbazonbildung aus Aldehyd/Keton und Semicarbazid oder Thiosemicarbazid Oximbildung mit Hydroxylamin Oxidation von Aldehyden mit z.B. Fehlingscher Lösung, Tollens-Reagenz oder Kaliumpermanganat Aldehyd-Nachweis mit N, N'-Diphenyl-1,2-ethandiamin (Aminalbildung)
• Analytik/Synthese Aldehyde und Ketone - Haloformreaktion (Einhorn-Reaktion) 1. Synthese von Carbonsäuren aus Methylketonen 2. Nachweis von Methylketonen bzw. Alkoholen, die zu Methylketonen bzw. Acetaldehyd oxidiert werden können Analytik: Iodoformreaktion: Umsetzung mit Iod im alkalischen Milieu (Iodoform=blau)
• Umsetzung von CH-aciden Verbindungen mit Polynitroaromaten unter Bildung von Meisenheimer-Salzen und deren Oxidation zur Zimmermann-Verbindung: Nachweis nicht nur für CH-acide Verbindungen, sondern auch für Polynitroaromaten oder nitrierbare Aromaten
• pharmazeutisch relevante Aldehyde und Ketone Progesteron (aus Cholesterol), daraus herstellbar: - Glucocorticoide - Mineralocorticoide - Androgene > Estrogene Aldosteron: Mineralcorticoid Cortison: Glucocorticoid Haloperidol: Butyrophenon, Neuroleptikum Ketoprofen: Phenylpropionsäure, Analgetikum Methadon Ehrlichs-Reagenz
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• Acidität und Basicität der Carbonsäuren Acidität: mittelstarke organische Säuren (pKS ca. 4-5, Substitutionseffekte beachten) Triebkraft, damit H+ abgespalten werden kann: resonanzstabilisiertes Carboxylat-Ion Basizität von Carbonsäuren/Verhalten gegenüber starken Säuren: resonanzstabilisierte protonierte Carbonsäure Bedeutung: Quantitative Bestimmung schwach basischer Arzneistoffe mit HClO4/CH3CO2H Säurekatalysierte  SN2t-Reaktionen (z.B. Veresterung)
• Reaktivität der Carbonsäuren - mittelstarke organische Säuren - Carbonyl-O-Atom = nucleophiles Zentrum > Angriff durch Elektrophile, z.B. H+ - Carboxygruppe ist planar, sp2-Hybridisierung - Carbonyl-C-Atom = elektrophiles Zentrum > Angriff durch Nucleophile - Hydroxy-Gruppe: H = acide, schlechte Abgangsgruppe - Derivate: OH-Gruppe austauschen
• Carbonsäuren - Allgemeines - Nomenklatur i.d.R. als Alkancarbonsäuren (Stammalkan + Säure (Suffix)) - Salze: Carboxylate bzw. Alkanoate (Stammalkan + -oat, Acetat = Ethanoat) - Gewinnung: Oxidation v. prim. Alkoholen, Aldehyden, Hydrolyse von Carbonsäurederivaten - hohe Siede- und Schmelzpunkte - Carbonsäuren dimerisieren leicht über Wasserstoffbrücken in unpolaren Lösungsmitteln
• Carbonsäurederivate: Reaktivitätsreihe Reaktivität hängt ab von der - Art der Abgangsgruppe (Austrittsvermögen) - der Stärke des -I-Effekts der Abgangsgruppe (Reduktion der Elektronendichte am Carbonyl-C-Atom) > damit kann ein Nucleophil leichter angreifen - dem mesomeren Effekt der Abgangsgruppe - der Stabilisierung des Zwischenprodukts
• Carbonsäurechloride - Carbonsäurechloride sind Acylierungsreagenzien - Einsatz zur Gewinnung von Carbonsäurederivaten mit geringerer Carbonylreaktivität - Synthese aus Carbonsäuren und anorganischen Säurechloriden z.B. Thionylchlorid > Das Abfangen der frei werdenden Salzsäure durch Hilfsbasen ist insbesondere bei basischen Nucleophilen notwendig (Einhorn: Pyridin, Schotten-Baumann: wässr. Alkali)
• Carbonsäureanhydride und Ketene - Anhydride entstehen (formal) durch Wasserabspaltung aus 2 Molekülen Carbonsäure bzw. 2 Carboxylgruppen (cycl. Anhydride) - Ketene sind innere Anhydride der Carbonsäuren und entstehen z.B. durch Dehydrochlorierung von Carbonsäurechloriden in Gegenwart tert. Amine - Keten dimerisiert leicht zu Diketenen - Ketene sind Heterokumulene und sp-hybridisiert - Carbonsäureanhydride sind Acylierungsreagenzien
• Carbonsäureester und Lactone - Acylierungsreagenzien - CH-acide Stoffklassen (Esterkondensation, C-C-Verknüpfung) - Schutzgruppen: unterschiedlicher Reaktivität/Stabilität von Estern prim. Alkohole/Estern tert. Alkohole - Säurekatalysierte Synthese aus Carbonsäuren und Alkoholen - Verseifung: alk. Hydrolyse (irreversibel) - Orthoester: Imidoester + Alkohol
• Cyclische Ester Lactone - aus Hydroxycarbonsäuren erhältlich - leichte Bildung bei 5- und 6-gliedrigen Ringsystemen
• Reaktivität von Carbonsäureestern und Lactonen - nucleophiles Zentrum: Carbonyl-C-Atom > Angriff durch Elektrophile, z.B. H+ - Abgangsgruppe: -OR - Carboxygruppe ist planar, sp2-Hybridisierung - das H am α-C-Atom ist CH-acide (pKs: ca 25) - Carbonyl-C-Atom: elektrophiles Zentrum > Angriff durch Nucleophile
• Carbonsäureester - Analytik Hydroxamsäurereaktion nach Verseifung und saurer Freisetzung als Carbonsäure - Ester tert. Alkohole lassen sich nur schwer verseifen, dagegen verläuft die saure Hydrolyse häufig glatt
• Carbonsäureamide, Lactame, Carbonsäureimide - Mono-, bzw. Diacylderivate der Amine/des Ammoniaks - cycl. Amide: Lactame - Carbonsäureimide sind saure Verbindungen - Amide: reaktionsträge Carbonsäurederivate (mesomeriesatbilisiert) > Gewinnung aus reaktiveren Carbonsäurederivaten - Lactame: Gewinnung aus Aminocarbonsäurederivaten - Imide: Gewinnung aus Carbonsäureanhydriden und Aminen/NH3
• Carbonsäurehydrazide - Monoacylderivate des Hydrazins (starkes Nucleophil) - freie Aminogruppe ist basisch und nucleophil - Substitutionsgrad hängt vom verwendeten Hydrazinderivat ab - Synthese aus Carbonsäureestern (optimale Carbonylreaktivität) und Hydrazin
• Carbonsäurehydroxyamide / Hydroxamsäuren - Hydroxamsäuren: schwache Säuren (pKs 9-10), Monoacylderivate des Hydroxylamins - Synthese von z.B. Carbonsäureestern und Hydroxylamin (Nu) - Analytik: Hydroxamsäuren geben Farbreaktion mit Metallionen - Anwendung: Nachweis von Carbonsäureestern als Hydroxamsäuren mit FeCl3 (nach Arzneibuch) - Wirkstoffforschung: Hydroxamsäuren inhibieren Metalloenzyme
• Nitrile - Carbonsäurederivate (historisch: Alkylderivate der Balusäure) - das Nitrilkohlenstoffatom ist positiv polarisiert > Angriff durch Nucleophile - aliphatische Nitrile sind CH-acide - Gewinnung: Kolbe, Sandmeyer, Dehydratisierung von Amiden
• Nitrile - Imidoester - Amidine - die Pinner-Reaktion der Nitrile mit Alkoholen und wasserfreier HCl führt zu Imidoestern - Amidine sind mittelstark basische Carbonsäurederivate - Orthocarbonsäuren sind nicht isolierbar
• Kohlensäurederivate - Kohlensäure ist in Lösung nicht beständig und zerfällt in CO2 und H2O - Kohlensäurederivate zählen zu den org. Verbindungen, während CO2 und Carbonate anorganische Verbindungen sind - Amide der Kohlensäure: Carbamidsäure (Carbaminsäure) und Harnstoff
• Carbamidsäure-Derivate Carbamidsäure (Carbaminsäure) ist das Monoamid der Kohlensäure und frei nicht beständig Carbamidsäure zerfällt in CO2 und NH3 Stabil sind ihre Salze (Carbamate) und Ester (Urethane)  
• Urethane Herstellung aus Isocyanaten und Alkoholen, Chlorameisensäureestern und Aminen oder Carbamoylchloriden und Alkoholen Nomenklatur der Urethane = Carbamin(d)säureester: -yl/-at-Nomenklatur, Bsp.: Ethylcarbamat (karzinogen) pharmazeutisch relevante Urethane (Carbamate) und Thiocarbamate: - Neostigmin: Acetylcholinesterase-Hemmstoff bei Glaukom - Meprobamat: Beruhigungsmittel, zur Muskelerschlaffung - Tolnaftat: Antikykotikum, Thiocarbamat - Rivastigmin: bei Alzheimer
• Harnstoff-Derivate Harnstoff ist das Diamid der Kohlensäure (mesomeriestabilisiert) > Harnstoff: Endprodukt des Eiweißabbaus beim Menschen Harnstoff erhält man u.a. beim Erwärmen einer wässrigen Ammoniumcyanat-Lösung (Wöhler) oder aus Phosgen und Ammoniak im Überschuss Die Harnstoff-Hydrolyse liefert CO2 und NH3 Beim trockenen Erhitzen über den Schmelzpunkt hinaus bildet sich u.a. Biuret, das mit Kupfer(II)-Ionen rot-violette Komplexe bildet, deren Struktur pH-abhängig ist pharmazeutisch relevante Harnstoff-Derivate: - Cabromal: sedierend, hypnotisch - Carbamazepin: Antiepileptikum - Phenytoin: Antiepileptikum - Phenobarbital: Antiepileptikum  
• Harnstoff-Abkömmlinge Semicarbazid (Aminoharnstoff): Hydrazid der Carbamidsäure; erhältlich aus Kaliumcyanat und Hydrazinsulfat Semicarbazid dienst zur Isolierung und Identifizierung von Aldehyden und Ketonen
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• Thioderivate der Kohlensäure Thioharnstoff (u.a. Nachweis von Halogenalkanen), Thiosemicarbazid (u.a. Nachweis von Aldehyden und Ketonen), Xanthogensäureester; Xanthogenate: sakze der Xanthogensäure (Nachweis von Alkoholen mit Schwefelkohlenstoff) Thiocarbonohydrazid (u.a. Dithizon: Reagenz zur quantitativen Spurenanalyse von Schwermetallen)
• Sulfonsäure-Derivate Sulfonsäuren sind viel stärker suaer als Carbonsäuren - Salze = Sulfonate Aromatische Sulfonsäuren (Arensulfonsäuren) sind u.a. durch Sulfonierung von Aromaten erhältlich (Benzolsulfonsäure: pKs=0,7) Sulfanilsäure: Reagenz und Edukt: z.B. Lunges Reagenz zum Nachweis von Nitrat nach Reduktion zu Nitrit mit Sulfanilsäure und 1-Naphthylamin pharmazeutisch relevante Sulfonsäure-Derivate sind Sulfonsäureester, Sulfonsäureamide und Sulfonylharnstoffe
• Sulfonsäureester Sulfonsäureester erhält man durch Alkoholyse von Sulfonsäurechloriden Sie stellen potente Alkylantien dar Sulfonate sind gute Abgangsgruppen (Tosylat, Mesylat, Triflat) Eines der wenigen Bsp. für Sulfonsäureester in der Pharmazie ist der Methansulfonsäureester Busulfan, ein alkylierendes Zytostatikum
• Sulfonsäurechloride Aromatische Sulfonsäurechloride werden i.d.R. durch Chlorsulfonierung von Aromaten oder durch Behandlung von Sulfonaten mit Phosphor pentachlorid gewonnen (z.B. Tosylchlorid) Aliphatische Sulfonsäurechloride sind durch Sulfochlorierung (Chlor und Schwefeldioxid) von Alkanen zugänglich Sulfonsäurechloride sind deutlich weniger hydrolyseempfindlich als Carbonsäurechloride Sulfonsäurechloride sind wichtige Edukte zur Herstellung von Sulfonsäureestern und Sulfonsäurechloriden
• Sulfonsäureamide NH-acide Verbindungen ausgeprägte -I- und -M-Effekte Die wichtigste Methode zur Herstellung von Sulfonsäureamiden stellt die Umsetzung von Sulfonsäurechloriden mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen dar   Aromatische Sulfonamide sind gut kristallisierende Verbindungen Auf der unterschiedlichen Löslichkeit aromatischer Sulfonamide in wässriger NaOH oder KOH beruht die Hinsberg-Trennung von Aminen Sulfonamide, die aus der Umsetzung von Sulfonsäurechloriden mit Ammoniak und primären Aminen hervorgehen, sind nicht NH-acide und deshalb nicht in der Lage mit wässriger NaOH oder KOH Salze zu bilden
• pharmazeutisch relevante Sulfonamide und ihre Derivate - leiten sich überwiegend vom Sulfanilamid (Amid der Sulfanilsäure), Benzolsulfonamid oder p-Toluolsulfonamid ab - es gibt noch eine Reihe von heterocyclischen Sulfonamiden im Arzneischatz Die Sulfonamid-Gruppe stellt ein wichtiges Pharmakophor dar und tritt in verschiedenen Wirkstoffklassen auf > Obwohl ihre Bedeutung abgenommen hat, dominieren zahlenmäßig die als Chemotherapeutika verwendeten Sulfanilamid-Derivate (z.B. Sulfaacetamid) Die antibakteriell wirksamen Sulfonamide hemmen die Folsäurebiosynthese der Bakterien aufgrund ihrer strukturellen Ähnlichkeit mit p-Aminobenzoesäure Sulfonamide verdrängt p-Aminobenzoesäure kompetetiv aus dem Syntheseweg aus dem Syntheseweg zur Tetrahydrofolsäure (der Mensch verfügt nicht über eine eigene Folsäurebiosynthese)
• Organische Analytik der Sulfonamid-Gruppe Nachweis des Schwefels nach oxidativem Abbau zur Sulfat Nachweis des Schwefels nach reduktivem Abbau zu Sulfid Bildung von farbigen Kupferkomplexen Hydrolyse in Ammoniak (Amin) und Sulfonsäure Kondensation mit Xanthydrol
• Sulfonylharnstoffe Die Reaktion von Sulfonamiden mit Isocyanaten führt zu Sulfonylharnstoffen Sulfonylharnstoffe werden als orale Antidiabetika verwendet und zeichnen sich durch eine im Vergleich zu den Sulfonamiden erhöhte NH-Acidität aus Sulfonylharnstoffe fördern die Insulinfreisetzung aus den B-Zellen in den Pankreasinseln

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