Labormedizin (Fach) / Gerinnung (Lektion)

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• APC-Resistenz, gen. Untersuchung, orale Kontrazeptiva indiziert? insbesondere unter Marcumar? ...
• Protein C Vit-K abhängig, in Leber gebildet Proenzym des APC (=Serinprotease) --> zentraler Inhibitor im Gerinnungssystem --> Drosselt Throbinbildung durch Inaktivierung von Va u VIIIa steigert Fibrinolyse Regulator des Entzündungssystems Kurze HWZ, fällt schnell bei VitK-Mangel oder Leberfkt.stö. angeborener Mangel: Thrombophilierisiko homozygot sehr sehr selten, NGB mit purpura fulminans, DIC oder TE
• APC-Funktion Inhibitor der Gerinnung spaltet am Endothel 5a und 8a --> Thrombinbildung gedrosselt benötigt dafür PL-Membran, Ca und Co-Faktor Prot.S Verstärker der  Fibrinolyse - geringe Thrombinbildung reduziert TAFI (thrombininduzierte Aktivierung des Fibrinolyse Inhibitors - reagiert mit PAI-1 (Fibrinolyseinhibitor) --> PAI-1 = Inhibitor von APC, als auch Substrat --> PAI-1 Inaktiviert--> Plasminaktivatoren überwiegen zytoprotektive Funktion (antiinflammatorische, anti-apoptotisch, Protektion der endothelialen Barrierefunktionen)
• PC- Aktivierung Voraussetzung: Thrombin bindet an Thrombomodulin (Rezeptor) an Endothel (PL) + Ca Beschleunigt durch Bindung an endothelialen PC-Rezeptor (EPCR) in großen Gefäßen Plasmin- aktiviert und baut ab Protac (Schlangengift, in vitro)- braucht keine Ca und wirdn icht von Inhibitoren gehemmt. APC löst sich von II-TM-Komplex und bindet an Zellmembran,+Ca+PS --> inaktiviert 5a+8a. HWS von APC <20min.
• Inaktivierung von APC Protein-C-Inhibitor = PAI-3, physiolog. wichtigster Inhibitor. 4 mg/l, wird durch Heparin in Kinetik und Proteasespezifität beeinflusst --> APC 50x schneller gehemmt. PAI-1 inaktiviert APC (1000x langsamere Rkt ausl PAI-1/t-PA Reaktion), durch Bindung an Vitronektin jedoch schnellster APC-Inhibitor a1-Antitrypsin, a2-Makroglobuin, Aprotinin, Neutrophilen Elastase (APC+ PC)
• PC-Physiologie Leber+Endothel 6,5µM bzw. 2-6 mg/l oder 65-150 % (immunologische Bestimmung im EDTA)/ 70-120% funktionell. HWZ 10 h NGB: physiolog. niedrige PC-Spiegel (17-53%), die in Sgl+ Kindern langsam ansteigt und erst nach Pubertät Erwachsenenwerte erreicht Ovulationshemmer: abh. vom Estrogengehalt,- geringer Anstieg SS: Anstieg um 1%/5 Tage in 1./2. Trimenon Anstieg mit zunehmendem Alter
• PC-Mangel- Therapie Akut: PC-Konzentrat, ggf. Plasma Chronisch: langjährige Antikoagulation.
• Erworbener PC-Mangel infolge Synthesestörung: - Lebererkrankungen (LCI, LV, Budd-Chiari-Syndrom...) -Vit. K- Mangel / VKA - Cave: VKA und angeborener PC-Mangel --> Coumarinnekrose , PC-Mangel unter Therapie nur schwer erkennbar (besser 4 Wochen nach Absetzen der VKA Asparaginasetherapie NGB- physiologisch infolge erhöhtem Umsatz: Verbrauchskoagulopathie (DIC) septische Prozesse  (<40% mit erhöhter Mortalilität verbunden) zunehmende Niereninsuffizienz (bei dialysepflichtigen ca. 40%) nephrotisches Syndrom: Es geht neben AT aus PC verloren. Dilutionseffekt bei ausgeprägtem Blutverlust Hemmung durch Störung des Prot.C-Pathway (z.B. durch aPL-AK) --> Wirksamkeit von APC gestört --> erhöhtes Thromboembolierisiko.
• PC- erhöht - Ursachen? SS, Ovulationshemmer (abh. vom Estrogengehalt) Cave: falsch normale Werte bei eigentlichem Mangel. Sonst bedeutungslos.
• PC- Bestimmung- Indikation V/ATE vor 50.Lj familiäre Thromboseneigung, ins. Jugendalter wdh. vTE/ ungewöhnliche Lokalisation/ Thrombosen in SS/Pille Verlaufskontrolle unter Substitution ...
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• PC- Methoden 1. funktionelle Methoden: 1. PC-Aktivität , chromogen- geringe Störfaktoren ggü Gerinnungstests Protac (Schlangengift) zugegeben, PC--> aPC --> spaltet Farbstoff vom chromogenen Substrat ab --> Extinktionsmessung --> proportional zu Pc-Aktivität ,   Keine Störung durch Antithrombotika, Faktor VIII-Anstieg oder aPL. Problem: chromogenes Substrat auch von gerinnungsinaktiven PC-Molekülen gespalten (Acarboxyprotein) wie bei Vit-K-Mangel oder VKA im Blut --> dann erhöhte PC-Aktivitäten gemessen (falsch hoch) , liegen zwischen immunolog. Konzentration und Aktivität im Gerinnungstest. Einige Mutationen des Typ II-Mangels spalten chromogenes Substrat --> falsch niedrig 2. Gerinnungstests, auf PTT basierend Einstufentest, Verdünnen der Probe, Mischen mit PC-Mangelplasma --> Protac + PL+Ca --> PTT gemessen --> nimmt mit steigender Aktivität zu. Probleme: bei VK-Mangel/Antagon. werden niedrigste Aktivitäten gemessen, aber gut für seltene kongenitale PC-Defekte. Einflussgrößen: Heparin, DOAKs, Lupus-Antikoagulanzen können aPTT verlängern und täuschen so erhöhte PC-Aktivität vor dtl. erhöhte F8-Werte --> falsch verminderte PC-Werte schwer reproduzierbar 3. immunologische Bestimmung des PC-Ag = Konzentration -->  nur bei verminderter Aktivität indiziert. ELISA mit poly oder monoklonalen AK,  Probleme: funktionsfähigen und nicht funktionsfähige Moleküle gemessen.
• Protein S (PS) physiologischer Inhibitor der Gerinnng = antithrombotische Fkt. Kofaktor des aPC und aPC unabh. Fktion. Regulation des Komplementsystems keine eigene enzymatische Aktivität Vit. K-abh. Leber (Endothel, Megakaryozyten)  , sinkt bei Vit.K-Mangel wesentlich geringer als PC. in anderen Zellen exprimiert--> dort an Entzündungsreaktion beteiligt. im Blut 60-70% 1:1 am C4b-BindingProtein gebunden, 30-40% ungebunden (frei) --> C4b-BP= APP--> in akuter Phase weniger freies PS. angebor. - erhöhtes spontanes Thromboserisiko, homozygot wie PC-Mangel mit Purpura fulminans. wird durch Vit.K am N-terminalen Ende decarboxyliert. keine Leitbefunde.
• PS- Funktion 1.APC-abhängig freies PS als Co-aPC --> F5a+F8a proteolytisch hemmen. --> Gerinnung herabgesetzt mit PS ca. 20x schneller Spaltung von F8a benötigt zusätzlich intakten F5 (nicht aktiviert) Hemmung von PAI-1 --> Fibrinolyse gesteigert 2. APC-unabhängig hemmt direkt Aktivierung von  F10+TF2 Cofaktor für TFPI (-->hemmt F10a) --> gesamt PS korreliert mit TFPI-Aktivität Hemmung von TAFI --> Fibrinolyse gesteigert 3. andere Funktionen PS+C4bBP--> Lokalisierung der Komplementantwort + Phagozytose
• PS-Abbau durch Thrombin (wird aber durch physiologische Ca. Konzentration im Blut verhindert) Proteasen aus aktivierten Plättchen und Neutrophilen
• PS- Mangelursachen physiologisch: NGB Pille Schwangerschaft angeboren (Prävalenz: mit Thr. 5%, junge 15%) autosomal-dominant Typ I: quantitativ, Mangel des intakten Proteins Typ II: qualitativ: Aktivität vermindert bei höherer Konz (<10%d.F.) Typ III: freies PS vermindert --> Aktivität vermindert bei normaler Konz. gesamt PS Therapie: akut- Substitution PCKonz, chron. Antikoagulation erworben Lebererkrankung, Vit.K-Mangel, VKA DIC, Entzündung (Sepsis), CED, HIV, Virusinfekte, die zu Purpura fulminans prädispositionieren Dilutionseffekt Inhibitor gegen PS (passager z.B. bei postinfektiöser Purpura fulminans, Anti-Phospholipidsyndrom)
• PS- Analytik Schwer, viele physiolog. Einflussgrößen. Immunologisch mit ELISA-Konzentration Gesamt PS:  Problem: auch funktionsunfähige gebundene PS mitbestimmt. freies PS: Entferund ges Protein-S-C4b-BP-Komplexes durch PEG-Fällung --> ELISA mit monoklonalen AK.  oder LIA (Turbidimetrisch) --> Problem: Typ II nicht erkennbar, falsch niedrige Ergebnisse bei Vit.K mangel, VKA, APP schon INR >1,3 kann bei >25% der Patienten zur Fehlinterpretaion der Werte führen. erst werte <40% bei angeborenem Mangel klinisch relevant. Aktivität: via Kofaktorfunktion für aPC (standardisierte Menge) --> PTT oder FXa. Probleme: falsch niedrig --> FVL-Mutation, APA falsch hoch --> APA, hohe Heparinkonz (>1,5-2 IU/ml) oder DOAKs --> PTT hoch --> fh
• PS- Methode nach Wolf Bestimmung PS-Aktivität auf PTT-Variante verdünntes Testplasma + Cephalin gelöstes PS-Mangelplasma + Protac aktiviertes PC + F5a als Substrat (Ausschlus von Einflussgröße durch F5-mangel oder FVL) + Ca --> PTT-Messung Testplasma+ PS-Mangelplasma+APC+F5a+Ca
• PS- Methode nach Preda Quick-Vairante verdünntes Testplasma + PS-Mangelplasma+APC+ Ca+ Rinderhirn-Thromboplastin --> 5 CO-Werte

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