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Immunhämatologie/ Transfusionsmedizin (Fach) / alles (Lektion)

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• Majortest (KP) Spender-Erythrozyten gegen Empfänger-Serum
• Minortest (z.B. KP) Empfänger-Erys gegen Spender-Serum - entfällt heute meist, da alle Spender mit AKS/ Ak-Diff auf Allo-AK getestet werden --> Positive nicht zur Transfusion zugelassen.
• Röhrchentechnik Verträglichkeitsprobe (Milieus? 3) NaCl LISS- oder Albumin Coombs
• Bedeutung der Verträglichkeitsprobe (Ausnahmeindikation bei pos. VP) KEINE Transfusion bei POSITIVER Verträglichkeitsprobe Sonderfall: Wärmeautoimmunhämolyse mit vitaler Transfusionsindikation --> biologische Vorprobe nach Oehlecker: Transfusion von 15-20 ml Blut, 15 min warten, Verträglichkeit klinisch beobachten, DCT bestimmen (VOR und NACH Vorprobe) --> Entscheidung über weitere Transfusion.
• Vorgehen bei Notfallindikation ohne passende Konserven (Bsp.: Pat. 0d, starker Verbrauch) AKS in allen 3 Milieus --> AK neg.--> Umstellung auf 0D Risiko: Sensibilisierung im Rhesus-System NICHT bei gebärfähigen Frauen --> Cave MHN!
• Allo-AK , wenige EK m. gleicher BG Vorgehen? Bsp: AB Rh pos, (mehrere anti-S, anti-Jk(b), anti-c) Ausweichen auf kompatible BG im AB0 Ausweichen auf Rh neg Rh-Untergruppen berücksichtigen (höchste Sensibilisierungsgefahr, da Patient zur Allo-AK bildung neigt).
• Fetomaternale Transfusion 1.Wann? 2. Voraussetzung 3. Häufigste AK 4. Auswirkung 1. letztes Drittel/ Geburt --> Mutter sensibilisiert 2.  Ag muss bei Mutter fehlen und bei Kind vorhanden sein 3. Rh (anti-D, anti-c, anti-E), Kidd, MNS, Lewis- System 4.  MHN (Anämie, Ikterus, Kernikterus, Hydrops,Abort)
• MHN stark ---> Vorgehen? 1. Trimenon: BG, Rh-Faktor, AKS (lt. Mutterschaftsrichtlinien) 2. bei pos. AK --> Titerbestimmung 3. regelmäßige Titerkontrollen (Boosterung erkennen) 4. 17.-19. SSW : intrauterine Tf möglich. 5. Nach Geburt ggf. Austauschtransfusion
• Allo-AK bei Neugeborenen 1. Wie ist DCT/ ICT? 2. Ab wann gebildet (z.B. Rh-Ag)? 3. Besonderheit bei Allo-AK im Kell-System? DCT positiv  (AK nach diaplazentarem Transfer auf kindlichen Erys, falls Ag beim Kind vorhanden) Rh-Antigene = Protein-Ag --> ab 5.-6. SSW ausgeprägt Allo-AK im Kell-System besonders gefährlich: Hämolyse und SUPPRESSION der kindlichen Blutbildung
• Rhesus-System Rhesusfaktor = D-Protein, ist vorhanden oder nicht  (D+/D-), Gen fehlt dann (in Europa ca. 15% D-)  Immunogenität hoch: 50-70% der D- entwickeln nach Tf von D+ ein anti-D (schon Erys im TK können ausreichen Immunisierung beim ersten Kontakt, Reaktion erst bei zweitem Kontakt (2. Schwangerschaft, 2. umgestellte Tf.) wenn D+ TKs, dann i.v. Resogam-Prophylaxe!!!! Rh-AK sind meist negativ in NaCl und LISS, aber positiv im Coombs/AHG. C,c,E,e und Cw und ca. 40 weitere Ag häufige Formeln: CcDee, CeDEe, ccddee seltene Formeln: Ccddee (0,8%), ccddEe (0,9%), ccDEE (2,3%)
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• Dweak (Definition, Transfusionsbesonderheiten) D-Ag hat 9 Epitope 1-2% der Menschen haben verminderte Ag-Dichte --> schwächere Reaktion im Test --> V.a. Dweak können durch Erys mit normalem D NICHT immunisiert werden gelten als D+ für EKs (können Konserven mit D+ bekommen und gelten als Spender auch als D+) manche Fälle- trotz vorhandenen D-weak-Merkmal kann Allo-AK anti-D gebildet werden. a) nur Reduktion der Anzahl: normales D, keine AK-Bildung b) Austausch einzelner AS = D-weak Typ1-10: unterschiedl. Risiko für anti-D c) Fehlen einzelner Epitope im extrazell. Anteil = D-partial: immer hohes Risiko für anti-D Versorgung:  Als Spender D+, als Empfänger D- Schwangere mit Dweak --> Rhesusprophylaxe Kind Dweak, Mutter D-  --> Rhesusprophylaxe
• D-Varianten ? Fehlen von Epitopen des D --> D-Kategorie, D-Varianten, D-partial häufig auch Ag-Dichte reduziert wenn DVI --> AK bildung nach D+ Exposition --> Patienten mit DVI (inkl. NGB) als D- behandeln D partial  qualitativ verändert       --> D- für EKs und D+ als Spender                                    DVI  qualitativ und quantitativ bei Dpartial Kind keine Rh-Prophylaxe für D-Mutter, da nur wenige kindliche Erys übertragen.
• anti D Wärmereaktiv IgG keine Komplementaktivierung häufig im Rahmen von SS gebildet Rh-Prophylaxe in BRD seit 1967, DDR seit 1973 (?) und Migranten? kann verschwinden .... cave bei Frauen mit Geb.datum vor 1955.
• anti-E kommt nach anti-D am häufigsten vor bei CCDee auch latente Immunisierung gegen c möglich --> formelgleiche Transfusion gelegentlich auch ohne bekannte Exposition gebildet
• anti-c nach anti-D  klinisch relevantester Rhesus-AK verzögerte hämolytische Tf-Rkt. MHN - nach anti-D und anti-A häufigste Ursache hohe Ag-Frequenz von 80% --> sehr schnell Versorgungsengpässe Immunogenität: 4%
• anti-C und Cw nur selten isoliert auftretend bei ccDEE vorsichtshalber von gleichzeitiger Immunisierung mit anti-e ausgehen, wobei anti-e häufig nicht mehr nwb. ist ---> Formelgleiche Tf, sonst DHTR-Gefahr häufig zusammen mit anti-D anti-Cw bei Patienten, die Cw negativ sind und selbst CC,Cc oder cc aufweisen. Konstellation relativ häufig gefunden, kann auch ohne Tf oder SS entstehen. klinische relevanz: ???
• anti-e hohe Frequenz: 98% --> selten AK-Bildung, dann aber schnell Versorgungsengpässe  (cave bei EE in Formel) Immunogenität: 1,1% nur selten anti-e als Allo-Ak bei eigenem e-Ag häufig als Wärme AK
• Kell-System Kell-Ag stark immunogen (K- Frequenz 9%, Immunogenität 7-10%,  k: Frequenz 99,8%, Immunogenität 1,5%) IgG-AK (plazentagängig) --> Komplementaktivierung --> HTR+MHN 1-10% der kk bilden nach K+Tf ein anti-K muss aber nicht zwingend berücksichtigt werden, wenn kein anti-K vorliegt in D empfohlen, besonders bei kk Mädchen und Frauen, da bei anti-K bei positivem Feten ein MHN auslösen kann. sehr selten anti-k (=anti-Cellano), da hohe Ag Frequenz (Kk oder kk) --> nur 0,2% s ind KK--> nationale oder internationale Blutbanken vor elektiven Eingriffen kontaktieren kk 92% Kk 8% KK 0,02% anti- K für EK-gabe nicht so bedeutend, aber für SS
• Allo-AK allgemein gegen BG-Merkmale gerichtet IgG+ IgM Pathogenität abhängig von Spezifität (Jk,Fy,E,MNS), Struktur (Dpartial), Konzentration (Dweak), Affinität, Fähigkeit zur Komplementaktivierung, Temperaturoptimum, Ag-Dichte und Menge. IgM nur vorübergehend nwb während Primärantwort (ausser AB0) IgG meist lebenslang nwb.
• Auto-AK allgemein gegen Ag, die vorhanden sind Bildung z.B. bei Störung der Immuntoleranz Wärme-AK (meist Grundmatrix des Rh-Systems) - inkomplett, IgG-  oft keine manifeste Hämolyse Kälte-AK meist gegen I hämolytisch aktive AAK --> Kälte-/Wärme- Autoimmunhämolytische Anämie aber nicht alle Auto-AK sind hämolytisch aktiv reagerien auch mit fast allen fremden Erys (Empfänger und Spender-Erys) Cave: Gefahr des überdeckens von relevanten Allo-Ak
• irreguläre erythrozytäre AK reguläre AK = AK gegen nicht vorhandene AB0-Merkmale (0- anti-A,anti-B) irreguläre AK= alle anderen AK, nach 3 Wochen bis 3 Monaten posttransfusionem anti-A/B, anti-D, anti-K-AK persistieren meist lebenslang, alle anderen AK sinken unter NW-Grenze (oft schon nach kurzer Zeit  --> anti-c, anti-Jk(a), anti-Jk(b) ---> besonders häufig für verzögerte Tf-Reaktion verantwortlich Mechanismus: Boosterung nach 3-14 Tagen --> Sekundärimmunisierung. Neugeborene und Pat. mit Hypogammaglobulinämie haben eine sehr geringe Immunisierungsrate
• AK bei Hämotherapie (Was sollte ich mich fragen?) Allo- oder Auto-AK Wärme-oder Kälte-AK IgG oder IgM ( oder andere Subklasse) Plazentagängig? Komplementaktivierend?
• IgG-AK meist Wärmereaktiv Allo+Auto-AK Bindet an Ag--> Fc-Teil bindet an Fc-Rez in Milzmakrophagen--> IK bleiben hängen--> Phagozytose --> Extravasale Elimination IK können Komplement aktivieren (meist unvollständig --> C3b-rezeptortragende Zellen in Leber --> Phagozytose Plazentagängig --> materno-fetale Inkompatibilitiäten --> MHN. IgG1/3 auch Komplementaktivierend, IgG2 schwach, IgG4 nicht auch wenn nicht mehr nwb--> gutes immunologisches Gedächtnis --> DHTR
• IgM-AK komplette AK Kälte-AK mit Temp.optimum 4°C NaCL-Milieu komplementaktivierend --> intravasale Hämolyse komplementaktivierung ist temperaturabhängig! --> wenn Aggl. bei RT --> Aufwärmen >30°C --> mglw. Auflösung der IK --> keine relevante Komplementaktivierung IgM-AK sind nur klinisch von Bedeutung, wenn sie bei >30°C gebunden bleiben (also Isoagglutinine und hochtitrige Kälte-AK kältereaktive IgM-AK i.d.R. nicht geboostert--> generell nur so lange klinisch relevant wie nwb.
• Lagerungslabile Ag Lewis, Kidd, MNSs, P1, Duffy lösen sich teilw. von Zell-Ao DD partielle Zerstörung --> Nachweis bei Kreuzprobe negativ möglich.!!!! Cave!!!!
• Ag mit Dosiseffekt Rh, MNSs, Kidd Ag-Dichte unterschiedlich bei Homo-und Heterozygoten
• Immunreaktionen bei Tf Ery-AK                                   Hämolyse HLA-AK                                 Leukos- aktiviert+abgebaut, IL+ Zytokinfreisetzg, Thrombo-                                               Abbau Granu-spez- AK (NA-AK)       Leukos- aktiviert+abgebaut, IL+ Zytokinfreisetzg, Kompl.-                                                aktivierung Thrombo-spez.(HPA-AK)        Thrombos aktiviert und abgebautAK Anti-Ig-AK                                anaphylaktische Reaktion
• Antigenhäufigkeiten? 1.AB0-Häufigkeiten (A, B, 0, AB?) 2. Rh-Häufigkeiten? (C,c,D,d,E,e) 3. Kell-System? (K, Kk,kk) 4. Duffy - Fy(a), Fy(b) 5. Kidd - Jk(a), Jk(b) 6. MNSs (M.N, S, s) 7. Lewis -Le(a), Le(b) 8. P- P1 A- 42, B. 11, 0 43, AB 4,2 % C 70, c 80, D 85, d 15, E 30, e 98, Cw 2 K 9, k 99,8 Fy-a  67%, Fy-b 80,5% Jk-a 77 %, Jk-b 72% M-78, N-72, S-52, s 89 Le-a 22, Le-b 72 P1 80 Kp-a  0,02 , Kp-b  99,98 Js-a    0, Js-b  100
• Duffy-System IgG ca. 50% komplement-Aktivg können schwere akute HTR auslösen, selten MHN
• Kidd-System meist IgG, wenig IgM Komplement-aktivg. --> HTR + MHN Jk-a >> Jk-b häufig schwach im Test --> starke HTR in vivo Dosiseffekte dtl. (schwächere Reaktion mit Erys von heterozygoten Merkmalsträgern) --> Cave im Panel häufig mit anderen Ak oft wegen geringer Konzentration nur indirekt über Komplementbindung an Ery-Ao feststellbar meist nur wenige Wochen nachweisbar bei DHTR--> ca. 50% Kidd-AK verantwortlich.
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• H-Ag Relevanz hoch, da bei AK-Bildung nur schwer Konserven zu finden.  = Common-Ag
• Wright = private-Antigen - Transfusionsmedizinisch geringe Relevanz, weil nur wenige Konserven Erys mit Wr-Ag haben, daher finden sich bei anti-Wr gut Konserven.
• Protein-Ag KH-Ag Proteine Rhesus, Kell, Duffy, Kidd, MNSs, Lutheran KH-Antigene AB0, Lewis, P
• Eluat Absprengung von AK spezifischer NW von AK auf Erys
• DCT - Differentialdiagnosen Negative Transfusionsanamnese: AIHA Lymphome (selten andere Malignome) Medikamente Infektionen (bei Kälte-AAK) idiopathisch (ohne klinische Relevanz, u.U. langjährig) Nach Transfusionen verzögerte TfR serolog. inkompatible Tf Fetalblut + NGB MHN
• Antigenstärke bei BG-A A1 - 800-900T Ag    Häufigkeit: 35%  +3% in A1B A2 - 160-400T Ag    Häufigkeit: 10% + <1% in A2B A3 - 35-100T Ag Ax  - 1,4-10,3T Ag Am- 0,2- 1,09T Ag
• Prätransfusionelle Diagnostik BG-Bestimmung: AB0, Rh-Formel (mind. Faktor), Kell        AB0 Formel und Isoaggl.        dabei sollten die Null-Zellen nie verklumpen bzw. positiv werden!!!! AKS Verträglichkeitsprobe  (im Major-Test verträglich!!!)  72 Stunden gültig!!!
• Formen der Immunhämolytischen Anämie (4) Medikamenteninduziert AIH vom Wärmetyp AIH vom Kältetyp Paroxysmale Kältehämoglobinurie (PNH)
• AIH- medikamenteninduziert 1. Ätiologie oft unklar, CTX (Rocephin), Rifampicin, Voltaren (Diclofenac) 2. Symptome: Hämolyseparameter stark erhöht, ANV, Schock, Anämie, Flanken- und/oder Bauchschmerzen 3. Prognose: schlecht, 20-40% letal, Verlauf fulminant 4. Diagnose: NW von medikamentenabhängigen AK (Komplementaktivierung --> Intravasale Hämolyse DCT positiv (Komplement!!!!)
• AIH Wärmetyp Ätiologie: idiopathisch oder symptomatisch (CLL, SLE) Verlauf: akut oder chronisch Symptomatik: Anämie+ Hämolysezeichen, Splenomegalie Diagnose: ICT: Panagglutinabilität, DCT: anti-IgG pos., Anti-C3d pos. (Anti-IgA pos.), Eluat: positiv
• AIH Kältetyp Ätiologie: idiopathisch (Kälteagglutininkrankheit) oder symptomatisch (Lymphom, Mykoplasmenpneumonie) Verlauf: akut oder chronisch Symptomatik: Anämie, Hämolysezeichen, Nierenversagen, Akrozyanose, Raynaud-Phänomen, Rattenbissnekrosen Diagostik: Hämagglutinationstest positiv, Kältereaktive AK (meist IgM) im Titer >1:64 (Titer >1:1000 bei Kälteagglutininkrankheit), DCT +++ (stark positiv)
• Paroxysmale Kältehämoglobinurie Synonym: Donath-Landsteiner-Hämolyse Ätiologie: unklar, v.a. Kinder 2.-5. Lj im Anschluss an virale Infekte Verlauf: akut Symptomatik: roter Urin, hochgradige Anämie, häufig nach Kälteexposition Prognose: gut, i.d.R. selbstlimitierender Verlauf Diagnostik: DCT pos. , Biphasische Hämolysine (Donath-Landsteiner-AK) Pathogenese: AK-Beladung der Erys bei Kälteexposition, Komplementvermittelte intravasale Hämolyse bei Wiedererwärmung.
• MHN- Pathogenese Ery-mangel :  Erythroblastosis fetalis, Hydrops fetalis, intrauteriner Fruchttod Beschleunigter Ery-Abbau: Icterus neonatorium, Kernikterus Allo-AK der Mutter gegen Erys des Feten = Blutgruppen-Inkompatibilität Bsp.: anti-D  (+/- anti-E, anti-C),    anti-K, anti-c     [anti-A,B (anti-A, anti-B] Allo-Immunisierung der Mutter:  Schwangerschaften: fetomaternale Blutungen bei 75% aller Schwangerschaften (3. Trim, postpartal), 0,1ml Blut genügen für RhD-Immunisierung. ca. 18% der D- Mütter wurden immunisiert (AB0-Inkomp., heute RhD Prophylaxe: <1%) Transfusionen Cave: zelluläre Hämotherapie bei Kindern und Frauen (TK, EK...)
• MHN Diagnostik Anamnese: Schwangerschaften (>90%iges Wdh.risiko nach Erstmanifestation), Transfusionshistorie Labordiagnostik: frühzeitige Untersuchung der Schwangeren, Ag: AB0+ Rh+Kell + AKS , bei negativem Ergebnis wdh. in 28.-30. SSW Zygotie des Vaters: sind Ag-negative Kinder bekannt?, Wahrscheinlichkeit berechnen, ggf. DNA-Analyse Typisierung des Feten: Probe Fetalblut aus Umbilikalvene, DNA-Analyse aus FW-Punktat, DNA-Analyse aus peripherem Blut der Mutter (Pränatest-Prinzip?) FW-Analytik: Bilirubingehalt (Photometrie OD450) , cave: Gefahr der Sensibilisierung US des Feten: Hydropszeichen? Serologische Diagnostik nach der Geburt: Aus NGB- Blut AB0+Rh+ggf. K +    DCT für AK
• MHN Prävention und Therapie D-Prophylaxe : anti-D IgG  (Konzentrat aus Humanplasma  1. Gabe in 28. SSW, 2. Gabe innerh. von 3d nach Geburt) , 300µg neutralisieren ca. 30 mL Blut, vor 13. SSW genügen 50µg, minimales Infektionsrisiko Intrauterine Transfusionen: in Nabelvene Austauschtransfusionen: Ersatz des kindlichen Blutes zur Entfernung der mit AK beladenen Erys, des akkumulierten Bilis und der ungebundenen AK,    bei AK gegen hochfrequentes Antigen (Mutter/Verwandte)
• Austauschblutherstellung: ....
• Neonatale Alloimmunthrombozytopenie (NAIT) Patho: Übertritt fetaler Thrombos --> Allo-Immunisierung der Mutter (HPA-Ak) --> beschleunigter Abbau fetaler Thrombozyten     (Bsp: HPA-1a neg. Mutter und HPA-1a pos. Kind --> fetale Thrombos gelangen in Mutter, die nun anti-HPA-1a bildet und sie diaplazentar an Kind gibt und so intrauterin zur Thrombopenie führt. 2% aller Mütter sind HPA-1a negativ  (= HPA-1bb)--> 10% davon entwickeln anti-HPA-1a (=0,2%) 1 NAIT/ 1000 lebendgeburten, davon beruhen >80% auf anti-HPA-1a, Zweithäufigste Spezifität: anti-HPA-5b. Kaukasier: 72% HPA-1aa, 26% HPA-1ab, 2% HPA-1bb --> das sind Epitope des Glykoprotein IIb-IIIa-Komplexes der Thrombomembran. Klinik: zerebrale Blutung intrauterin 10%/ peripartal, Purpura, Petechien Thrombozytopenie verschwindet ein bis drei Wochen nach Geburt.
• NAIT- Diagnostik Antigen-Nachweis, serologisch:  Serum mit HPA-spezifischen AK --> NW mit PIFT, ELISA oder FACS Pränataldiagnostik: Amniozentese zur HPA-Bestimmung aus Fruchtwasser-DNA doer Molekularbiologische HPA-Typisierung Therapie: Intrauterine Transfusionen im Abstand von 4-6 Wochen mit Thrombos der Mutter oder HPA-1a negativer Spender, Konservenvolumen 10-35ml, CMVneg, leukodepletiert, bestrahlt.

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