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Pharmakologie (Fach) / Kinetik/Dynamik (Lektion)

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• Faktoren, die die Resorption beeinflussen 1. Substanzeigenschaften - Hydrophilie/Lipophilie- Molekülmasse- Säure-/Base-Charakter, pKa 2. Galenische Faktoren- Desintegrationszeit (Retardierung!)- Löslichkeit, Lösungsgeschwindigkeit- Art und Menge der galenischen Hilfsstoffe 3. Patientencharakteristika - Oberfläche des Magen-Darm-Traktes- Durchblutung des Magen-Darm-Traktes - pH-Verhältnisse im Magen-Darm-Trakt - Magenentleerungszeit- Darmpassagezeit- Darmflora („präsystemischer“ Metabolismus)
• Verteilungsvolumen Faustregel: 5-6 Liter Blut beim 70 kg schwerer Menschca. 0.1 l/kg entspricht Wirkstoff, der sich nur im Blut verteilen sollte - Je höher das Verteilungsvolumen, desto höher die Lipophilie Heparin: 0.06 l/kg  Amoxicillin: 0.4 l/kg Amiodaron: 66 l/kg --> Verteilung ins Muskelgewebe (Herzrhythmusmedikament)
• Proteinbindung - Saure Pharmaka: Albumin - Basische Pharmaka: α1-Glykoprotein - Gebundene Fraktion unwirksam Bindung löst sich sehr schnell - Leberinsuffizienz --> weniger Proteine --> gesteigerte Wirkung- Niereninsuffizienz --> verlangsamte Ausscheidung --> gesteigerte Wirkung- Nephrose --> schnellere Ausscheidung --> verminderte Wirkung - Pharmakokinetisch relevant nur bei Proteinbindung > ca. 95% 
• Substratspezifität: CYP3A4 - Statine- Calciumantagonisten(Verapamil, Diltiazem, Nifedipin, Amlodipin)- Makrolidantibiotika - Immunsuppressiva- Opiate- Sildenafil - Phenprocoumon - Chinidin- Lidocain
• Substratspezifität: CYP2D6 - Beta-Blocker (Metoprolol, Timolol, Propanolol - Ausnahme: Atenolol)- Kodein - Tamoxifen- Neuroleptika- Antidepressiva
• Substratspezifität: CYP2C19 - Protonenpumpeninhibitoren (Omeprazol) - Antiepileptika - Clopidogrel Prodrug, muss in der Leber über CYP2C19 aktiviert werden25% zeigen ein geringes Ansprechen --> erhöhtes Risiko für ischämische Ereignisse ! 
• Substratspezifität: CYP2C9 - orale Antikoagulantien (Phenprocoumon)--> In USA ist Untersuchung erforderlich vor Einnahme von Warfarin - NSAID - Sulfonylharnstoffe (Tolbutamid) - Phenytoin - PM Frequenz bei Kaukasiern: 6-8% - PM Frequenz bei Asiaten: 0-2% 
• CYP3A4-Hemmstoffe - Makrolid-Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin - Ausnahme: Azithromycin)- Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol)- Cimetidin (nicht Ranitidin) - Proteaseinhibitoren, insbesondere Ritonavir - Calciumantagonisten: Diltiazem, Verapamil, Amiodaron - Grapefruitsaft (Nur 3A4 im Darm) 
• CYP3A4-Induktoren - Rifampicin (Tuberkulostatika) - Johanniskraut - Carbamazepin - Phenytoin - Barbiturate (Phenobarbital) - Nevirapin, Efavirenz (NNRTIs) - Methylprednisolon - Induktion braucht im Vergleich zu Hemmer 7-10 Tage!- Rebound-Effekt nach Absetzen eines Induktors → Dosisanpassung der entsprechenden Substrate nötig! 
• VKORC1 = Vitamin K epoxide reductase complex subunit 1) - target of cumarins - polymorphism leads to increased sensitivity(- mutations may also be associated with coumarin resistance) ~ 36.6% of the white population have a mutation in the VKORC1 promoter 
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• Azathioprin - Immunsuppressivum - Purinanalogon, das im Körper zu 6-Mercaptopurin und 6-Thioguanin Nukleotide verstoffwechselt wird - Hemmt Purinsynthese und wird in RNA/DNA abgebaut --> Absterben von Lymphozyten - Bei ca. 10% der Bevölkerung besteht eine verminderte Aktivität des Enzyms Thiopurin-Methyltransferase (TPMT)--> Wirkung und Toxizität von 6-Thioguanin Nukleotiden wird verstärkt - Immer TPMT-Voruntersuchung!
• Abacavir - HIV-Medikament - NRTI (nucleoside reverse-transcriptase inhibitor) - HLA-B-5701 Screening for Hypersensitivity (5-8% patients)patients who possess the HLA-B*5701 genotype should not be treated 
• Trastuzumab (Herceptin®) HER2-Antikörper
• Rituximab (MabThera®) CD20-Antikörper (gegen B-Lymphozyten)
• Cetuximab (Erbitux®) Gegen k-ras Gen (darf nicht mutiert sein)--> Gentest
• Imatinib (Glivec®) Tyrosinkinase-Inhibitor - orale Tablette gegen einem Enzym (ib) - Anwendung bei CML (dort BCL-Abl Fusions-Tyrosinkinase)
• Vemurafenib (Zelboraf®) Antikörper gegen BRAF (serine-threonine protein kinase B-RAF) mit V600E Mutation  --> Gentest - Gegen Melanome
• Unerwünschtes Arzneimittelwirkung (UAW) Adverse Drug Reaction (ADR) = jede schädliche Reaktion, die ursächlich auf die Einnahme eines Arzneimittels zurückgeführt werden kann, die in üblichen Dosierungen verabreicht werden
• Schwerwiegende UAW serious ADR - führen zum Tod oder einer lebensbedrohlichen Situation - verursachen schwere Schäden  - führen zu zu kongenitalen Schädigungen - machen eine Hospitalisation oder eine Verlängerung der Hospitalisation notwendig  - gefärden sonst den Patienten, zB Intervention, um eine dieser Konsequenzen zu verhindern
• Typ A und B Reaktion Typ A Reaktion (augmented)- durch pharmakologische Wirkung erklärbar z.B. hohe Konzentrationen wegen Arzneimittelinteraktion- vorhersehbar ~80% aller UAW- selten schwerwiegend  Typ B Reaktion (bizarre) - nicht von pharmakologischer Wirkung abhängig- z.B. allergische Reaktion, idiosynkratische Reaktion- nicht vorhersehbar ~20% aller UAW- potentiell schwerwiegend 
• Risikofaktoren für UAE - Polypharmazie - Nieren-, Leberinsuffizienz - Weibliches Geschlecht - Alter (?) - Allergien - Pharmakogenetik: CYP2D6 poor bzw. ultra rapid metabolizer - Therapie-assoziiert, zB Dauer, Applikationsweg 
• Meldepflichtige UAE - schwerwiegende UAE - neue UAE, dh solche, die nicht/nur ungenügend im Arzneimittel-Kompendium erwähnt sind - Die Vermutung eines Kausalzusammenhangs genügt, um zu melden! 
• Paracetamol und chronischer Alkoholismus - Alkoholiker besitzen mehr von dem Enzyme CYP2E1 - CYP2E1 baut Paracetamol (Acetaminophen) ab zum toxischen NAPQI --> erhöhte Lebertoxizität bei Alkoholikern (Suizidalversuch scheitert, Alkohol und Paracetamol gleichzeitig einzunehmen, weil sie sich dann nur gegenseitig konkurieren)
• Amiodaron - Thyrotoxizität - Lebertoxizität  - Phospholipidose (EM)
• neu angesetzte Medikation mit einem NSAID --> Niereninsuffizienz - hemmen die Prostaglandinbiosynthese in der Niere - Prostaglandine wirken vasodilatatorisch → wichtig für die Nierendurchblutung 
• Multi drug Resistance Gene (MDR) - pumpt Medikamente aus den Enterozyten zurück ins Lumen - Induktion durch Rifampicin - Dadurch verminderte Absorption von zB Digoxin
• Steady-state Bis zum Steady State benötigt man circa 4 Halbwertszeiten!  Blutentnahme: mindestens 5 Halbwertszeiten nach Ende der Therapie bzw. nach Dosisänderungen 
• Probenmaterial für Medikamentenspiegel-Bestimmung Im allgemeinen: Serum z.T. Vollblut (Verteilung der Arzneimittel vor allemintrazellulär)  z.T. Heparin-, EDTA-Plasma (Achtung: Bildung von Komplexen!!) 
• Berechnung der neuen Erhaltungsdosis Erhaltungsdosisneu = Erhaltungsdosisbisher x KonzentrationZiel          Konzentrationgemessen  - gilt nur für lineare Elimination
• Ciclosporin - hemmt Calcineurin, welche bei der Aktivierung von IL-2 beteiligt ist. Monitoring:Zirkadiane Schwankungen: Talspiegel am Abend tiefer als am Morgen  - hohes Interaktionspotential mit CYP3A - Unerwünschten Wirkungen: Nierenfunktionsstörungen --> Dosisänderung! (Immunoassays)
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• Gβγ-vermittelte Signaltransduktion - aktiviert GIRK (G protein coupled inwardly rectifying potassium channels), welche im ZNS sind--> K+ Ausstrom --> Hyperpolarisation --> verminderte Freisetzung von Transmittern - PLCβ-vermittelte Anstiegevon [Ca2+]i stimulieren z.B. Hormonfreisetzung, Kontraktion glatter Muskulatur, Aktivierung der NO Synthase etc. 

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