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AMA (Fach) / MedChem (Lektion)

Medizinische Chemie

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  • Med.Chemie - interdisziplinäre Wissenschaft physikal. Chemie org. Chemie Biochemie Molekular- und Zellbiologie Pharmakologie/Toxikologie Pharmakokinetik Bioinformatik
  • Ziel der med. Chemie Identifizierung von Wirkstoffen = biolog. aktive Verbindungen Design und Entwicklung von Wirkstoffen Optimierung eines Wirkstoffs zum Arzneistoff
  • Entwicklung neuer Arzneistoffe neue Erkrankungen (BSA, AIDS, Alzheimer, ...) geringe Effizienz von AS (Demenz, Tumorerkrankungen) UAWs (Antidepressiva, Antipsychotika) hohe Therapiekosten
  • AS-Quellen Tiere: Insulin (Schwein, Rind) Wachstumsfaktoren Pflanzen Herzglykoside (Digitalis purpurea) Morphin (Papaver somniferum) anorganische Ressourcen Arsen, Quecksilber (früher gegen Syphilis, geringe therapeutische Breite) Lithium synthetische Quellen chemisch (Propranolol) biologisch (Penicillin) biotechnologisch (Humaninsulin)
  • Pharmakophor Definierte räumliche Anordnung funktionerller Gruppen als Grundlage biologische Aktivität
  • Struktur-Wirkungs-Beziehung (SAR) Korrelation substanzspezifischer Parameter mit biologischer Aktivität substanzspezifische Parameter messbar: Volumen der Substituenten/Molekül Molfraktion Lipophilie biologische Aktivität Interaktion des Liganden mit seinem Target
  • funktionelle Bindungsstudien bestimmen Aktivität (IC50-/EC50-Wert) der Liganden gegenüber Proteinen ermöglichen zusätzlich Aussagen über funktionelle Ligandeneigenschaften (Agonist/Antagonist/allosterer Modulator) vorwiegend Messung von Second-Messenger-Molekülen cAMP IP3 intrazelluläres Calcium Ionenströme intrazelluläre pH-Veränderungen
  • Screening eines Antagonisten Beladen der Zellen mit Oregon Green (45 min) Zugabe der potentiellen Antagonisten per Hand 30-minütige Inkubation im NOVO-Star Zugabe eines Rezeptoragonisten (2*EC50) durch Injektor
  • cAMP Reportergenassay messen Genexpression/Genaktivität anderer Gene meist Enzym kodierend chromogene Reaktion: Umsatz einer Indikatorsubstanz photometrisch bestimmbar Genprodukt einfach nachweisbar
  • Optimierung von AS erfolgt hauptsächlich: zur Verminderung unerwünschter AM-Wirkungen hinsichtlich LADME: Liberation Absorption Distribution Metabolismus Elimination
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  • AS-Eigenschaften AS-Aktivität in engem Zusammenhang mit ohysikalischen Eigenschaften Lipophilie (log-P) Hydrophilie Molekulargewicht Lipinski's rule of five: schlechte Absorption eines AS bei: mehr als 5 H-Brückendonoren mehr als 10 H-Brückenakzeptoren Molekulargewicht >500 logP > 5 hohe Polarität: schlechte perorale Absorption schlechte ZNS-Penetration schlechte Penetration in Zellen
  • Optimierung der Leitstruktur = Verbesserung der Wirkung/Selektivität Änderung der Lipophilie Variationen der Substituenten Änderung der Kettenlänge Einführung raumfüllender Substituenten zur Stabilisierung der Konformation Eliminierung bzw. Einführung chiraler Zentren
  • bioisostere Modifikationen Modifikation funktioneller Gruppen = bioisostere Modifikation klassische Bioisostere sterisch und elektronisch ähnlich angestrebt wird durch Austausch: Verstärkung der Wirkung höhere Selektivität erhöhte Bioverfügbarkeit
  • Prodrug keine eigene biologische Aktivität in vivo-Aktivierung über chmische + enzymatische Transformation Bedeutung sowohl für AS-Findung als auch AS-Entwicklung Verbesserung/AS-Optimierung von/durch: physikochemischen biopharmazeutischen pharmakokinetischen Eigenschaften
  • Prodrug-Konzepte Verbesserung der Permeabilität Verbesserung der Wasserlöslichkeit Verbesserung parenteraler Applikation Verbesserung der Stabilität Geschmacksverbesserung Verminderung von UAWs/Toxizität Verbesserung der Pharmakokinetik Co-Drug-Prinzip gezielte Gewebeanreicherung
  • Promoiety inerte Gruppe, die an den AS gepackt wird und in vivo leicht abgespalten werden kann
  • gezielte Gewebeanreicherung = Site directed drug delivery passive AS-Anreicherung im Organ Transporter gesteuerte Anreicherung Antigen-Targetin (ADEPT, GDEPT) selektive Enzymaktivierung
  • MTT-Assay Durchführung Aussäen der Zellen nach 24 h Zugabe der Testsubstanzen in Nährmedium 72-stündige Inkubation mit den Testsubstanzen Versetzen mit 25 µl MTT-Reagenzlösung/well (2 mg MTT/ml PBS) Inkubation im Brutschrank (37° C, 5% CO2, 96% Luftfeuchte) zur Formazanbildung Absaugen des Inkubationsansatzes (Zellen am Boden angeheftet) Versetzen mit 75 µl DMSO-Lösung/well Vermessen der Absorption bei 544 nm und 690 nm (Subtraktion)

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