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MoMo (Fach) / VS (Lektion)

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• Motivation biologisches Screening und präklinische pharmakologische Tests machen etwa 14% des Entwicklung aus high throughput screening (viele Assays durch Roboter in Mikrotiterplatten) ist effektiv, aber sehr teuer Virtual Screening ist günstiger und kann noch mehr und schneller Strukturen testen → gegenseitige Ergänzung
• Vorgehensweise als erstes wird eine Verbindungsbibliothek ausgewählt, mit der gearbeitet werden soll diese wird dann durch mehrere Filterschritte (hierarchisches Filtern) aufgrund von Deskriptoren bis auf eine gewünschte Menge verkleinert damit wird dann ein Docking durchgeführt und so die Auswahl noch einmal verkleinert zuletzt werden diese Strukturen dann synthetisiert, in Assays getestet und ggf. noch modifiziert
• Bibliotheken z.B. ZINC (Zinc is not commercial) enthält Kataloge mit bestellbaren Strukturen von mehreren Herstellern es können bereits vorsortierte Untergruppen verwendet werden, z.B.: Lipinsky subset lead-like-subset (300-500 Dalton) fragment-like-subset (<300 Dalton) mit den Bibliotheken können auch Regioisomere, pH-abhängige Strukturen, Partialladungen und Desolvatisierung kalkuliert werden somit stehen schon fertige Docking-Dokumente zur Verfügung
• Deskriptoren geben Eigenschaften der Moleküle wieder werden für hierarchisches Filtern verwendet
• 1D-Deskriptoren eindimensionale Kennung z.B. Summenformel, Molekulargewicht, logP, ..
• 2D-Deskriptoren beschreiben die zweidimensionale Struktur z.B. Strukturformel, Anzahl rotierbarer Bindungen werden mehrere solcher Merkmale in einer eindeutigen Reihenfolge beschrieben, spricht man von "Fingerprint" bit string gibt Aussage über An- oder Abwesenheit bestimmter Merkmale einfache Fingerprints haben um die 100 Fragen (z.B. 166 bits bei MACCS key), komplexere können Tausende aufweisen z.B. mehr als drei "O"?... zum Vergleich zweier Moleküle kann auf Grundlage des Fingerprints der Tanimoto Index bestimmt werden: T(A,B)=NAB/(NA+NB-NAB)
• Fingerprint Werden mehrere 2D-Deskriptoren in einer eindeutigen Reihenfolge beschrieben, spricht man von fingerprint
• Tanimoto-Index T(A,B)=NAB/(NA+NB-NAB)
• 3D-Deskriptoren beschreiben die dreidimensionale Struktur z.B. Oberfläche/van-derWaals-Radius, Bereiche zur Ausbildung von H-Brücken, ... dabei werden die zu analysierenden Bereiche als Gauß'sche Glockenfunktion dargestellt und das Ausmaß an Überlagerung dieser Kurven bestimmt auch hier kann ein Tanimoto-Index berechnet werden: T(A,B)=OA,B/(OA+OB-OA,B) erweiterte ROCS (rapid overlay of chemical structures) Systeme machen zusätzlich ein Vergleichen durch Färben möglich, z.B.: alle Anionen in rot alle H-Brücken-Sauerstoffe in blau alle Ringe in grün ...
• Validierung die Methode soll möglichst so sein, dass zu Beginn jede untersuchte Substanz ein Treffer ist, bis alle gefunden wurden es wird ein Screening durchgeführt und dann retrospektiv analysiert

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