MoMo (Fach) / MD (Lektion)

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• Motivation experimentell bestimmte Strukturen zeigen nur eine einzige statische Konformation in vivo können die Molelüle aber dynamisch zwischen verschiedenen Konformationen wechseln diese Dynamik spielt z.B. eine Rolle bei Ligandenbindung (induced fit), Motorproteinen (z.B. ATP-Synthasen), Signaltransduktionen, allosterische Effekte (z.B. verbesserte 2. Bindung von O2 an Hämoglobin) auch die Energie im Molekül ist abhängig von der Flexibilität und Dynamik
• Vorteile von MD sehr detaillierte Betrachtungen möglich mit hoher atomarer Auflösung Simulation unter strengen Bedingungen möglich hohe Temperatur hoher pH hoher Druck hohe Salzkonzentration ermöglicht Beobachtungen, die sonst nicht möglich sind (auch von nicht verfügbaren Molekülen) allerdings müssen zur Validierung die Simulationsmethoden auch Experimente durchgeführt werden
• Begrenzungen MD Biomolekulare Systeme sind oft sehr groß und komplex und enthalten sehr viele Wassermpleküle, deren Berechnung die meiste Zeit in Anspruch nimmt Simulationsberechnung dauert Wochen bis Monate, aber die Simulationsdauer ist nur sehr kurz (< 1 µs) es ist also keine Darstellung der Faltung möglich und auch nicht aller möglicher Konformationen es ist nur eine Annäherung mithilfe der Newton'schen Physik, da quantenmechanische Vorgänge zu komplex sind
• Kraftfeld basiert auf dem Kugel-Feder-Modell die totale Kraftfeld-Energie U(X) setzt sich aus Bindungsenergien (Bindungslänge, -winkel, Torsionswinkel) und ungebundenen Wechselwirkungen (Elektrostatik und van-der-Waals) zusammen U(X)=Ubond+Uangle+Udihedral+Uelectrostatic+Uvan der Waals gebundene WW: Ubond+Uangle+Udihedral ungebundene Wechselwirkungen: Uelectrostatic+Uvan der Waals
• Bindungslängenenergie Summe aller Energien, die auf dem Abstand bzw. der Bindungslänge zwischen zwei Atomen beruhen je größer der Abstand zwischen der aktuellen Bindungslänge und der Gleichgewichtslänge, desto größer die Energie je größer die Kraftkonstante, desto größer die Energie bei gleicher Längendifferenz Ubond=∑Kbond*(r-requilibrium)²
• Bindungswinkelenergie Summe aller Energien, die auf dem Winkel zwischen zwei benachbarten Bindungen beruhen je größer der Abstand zwischen dem aktuellen Winkel und dem Gleichgewichtswinkel, desto größer die Energie je größer die Kraftkonstante, desto größer die Energie bei gleicher Winkeldifferenz Uangle=∑Kangle(Θ-Θequlibrium)²
• Torsionswinkelenergie Summe aller Energien, die auf der Lage zweier Substituenten zueinander an einer Bindung beruhen je größer die Kraftkonstanteeeee, desto größer die Energie bei gleichem Torsionswinkel Energie bei 0° abhängig von Art der Substituenten (Phasenshift γ) Anzahl der Minima und Maxima abhängig von Anzahl (und Art) der Substituenten (Periodizität n Θ) U dihedrals=∑Vn/2*(1+cos[nΘ-γ])
• Elektrostatische Anziehung Summe aller Energien, die durch Annäherung gleich geladener Atome entstehen je höher die (gleichnamige) Ladung, desto größer die Energie bei gleichem Abstand (qi qj) je größer die Dielektrische Konstante des Mediums, desto besser die elektrische Abschirmung und desto niedriger die Abstoßungsenergie (ε) je kleiner der Abstand zwischen den Atomen, desto größer die Energie Uelectrostatic=∑(qiqj)/(εrij)
• Van der Waals WW Summe aller Energien, die auf den WW zwischen unpolaren, ungeladenen Gruppen beruhen je größer die abstoßende Kraftkonstante, desto größer die Energie bei gleichem Abstand (Aij) je größer die anziehende Kraftkonstante, desto kleiner die Energie bei gleichem Abstand (Bij) bei weiterer Annäherung über den Gleichgewichtszustand hinaus, starker Anstieg der Energie (optimal: Minimum) Uvan der Waals= ∑[(Aij/rij12)-(Bij/rij6)] Lennard-Jones-Potential
• Bewegung in MD das berechnete Kraftfeld beschreibt eine "Landkarte" der potentiellen Energie, innerhalb dessen sich das Molekül bewegen kann die Bewegung selbst besteht aus der thermischen Energie (Brown'sche Molekularbewegung) und der potentiellen Energie → Epot=m*g*h laut der Maxwell-Boltzmann-Geschwindigkeitsverteilung steigt die kinetische Energie mit der Temperatur → Ekin=m*(v²/2) jedes Atom im Molekül bewegt sich mit einer bestimmten Geschwindigkeit in eine bestimmte Richtung → dies beeiflusst das Kraftfeld, welches wieder die Bewegung beeinflusst usw. diese Änderungen können mit einer Differentialgleichung berechnet werden (Newton'sche Gleichung der Bewegung) die Berechnung wird in sehr kleinen Zeitschritten von ∼2fs (=2*10-15s) durchgeführt, um die Stabilität des Moleküls zu gewährleisten, millionenfache Berechnung
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• Solvatationsmoleküle je kleiner das Volumen der Simulationsbox, desto mehr Solvatationsmoleküle ordnen sich an der Grenzfläche an und beeinflussen so durch Ausbildung eines Clusters das Protein Bsp.: 1l H2O = 1025 Moleküle befinden sich 1019Moleküle an der Grenze, gesamt 10-6 bei 1000 Molekülen befinden sich 490 Moleküle an der Grenze (∼0,5) besser ist also eine größere Box, aber 1025 Wassermolekle sind viel zu viele, um simuliert werden zu können → periodische Randbedingungen (verlässt ein Molekül die Box, kommt es auf der anderen Seite wieder rein) ermöglichen Simulation unendlicher Volumina
• Vorbereitungen (Ligand) für das Simulationsprogramm ist eine bestimmte Datei nötig, die die Koordinaten, Verlauf der kovalenten Bindungen und Kraftfeldparameter enthält dazu sind mehrere Schritte notwendig: Laden des gewünschten Kraftfeldes (für kleine Moleküle) Laden des Moleküls (nach Energie minimierung) Laden besonderer Einstellungen (Born Radii) Solvatation des Moleküls Neutralisation von Ladungen im Molekül Export als Datei
• Equilibrierung vor der eigentlichen Simulation müssen noch ein paar Schritte durchgeführt werden, damit sie mehr der Realität entspricht Energie minimierung vorab reduziert starke Kräfte, die sonst das System zerstören würden anschließend wird aufgeheizt → Brown'sche Molekularbewegung steigt da um den Liganden beim Solvatisieren eine künstliche Vakuumhülle entsteht, um Clashes zu vermeiden, ist die Dichte im System zu niedrig und muss ebenfalls angepasst werden nun folgt die Simulation mit abnehmenden Einschränkungen in der Beweglichkeit bis hin zu vollkommener Freiheit
• Analyse des Bewegungsablaufs betrachtet werden kann die Dauer der Interaktionen (z.B. Ligand und Wassermolekül) auch die Ausbildung  und Stabilität von H-Brücken (Ø1,8-2 Å lang) und deren Winkel ist interessant; andere Wassermoleküle oder die Drehung von Molekülen kann zu einem Bruch führen der RMSD-Wert kann Auskunft über die Bewegung und Flexibilität des Proteins geben RMSD = √[(∑(x1,i-x2,j)²)/n]

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