Neuro (Fach) / Lektion2 (Lektion)

Zweiter Teil für die Klausur

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• Generelles Prinzip der Signalübertragung -Botenstoff wird freigesetzt (Signalmolekül), von Rezeptor erkannt und gebunden (nicht kovalent!) à Konformationsänderung à gibt Signal weiter über Signalübertragungsweg à Antwort in der Zielzelle (z.B. Zelle differenziert sich)
• G-Protein-gekoppelte Signalübertragung: Signalamplifikation Rezeptor à G-Protein à Adenylatcylase à cAMP à Proteinkinase à Phosphates transferred to target molecules (Proteinkinasen phosphorylieren Verbindungen)
• Kommunikationswege 1.lösliche Signale binden an Rezeptoren der Zielzelle 2.direkter Stoffaustausch kommunizierender Verbindungen (Gap junction) 3.direkter Zell-Zell-Kontakt: Oberflächenmoleküle binden direkt aneinander
• Drei Klassen von Signalmolekülen 1.Zell-permeabel, binden an Rezeptoren im Cytplasma oder Nucleus 2.Zell-impermeabel, binden an Rezeptoren auf der Plasmamembran (Transmembranproteine) 3.mit der Zelle assoziierte Moleküle- auf der Außenseite der Plasmamembran (erfordert Zell-Zell-Kontakt)
• Oberflächenrezeptoren -Ionenkanal-gekoppelte Rezeptoren: transmitterabhängig -katalytische Rezeptoren (Enzymgekoppelte): entweder selbst Enzym oder mit Enzym assoziiert (meist Proteinkinasen) -G-Proteingekoppelte Rezeptoren: wirken indirekt indem sie die Aktivität eines membrangebundenen Zielproteins regulieren (Enzym oder Ionenkanal) -intrazelluläre Rezeptoren: von zellpermeablen oder lipophilen Signalmolekülen aktiviert; im Cytosol oder Kern  
• Ende des Signals bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren Hydrolyse von GTP
• GAP GTPase aktivierende Proteine wichtig bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren regulieren Hydrolyserate
• G-Protein gekoppelte Rezeptoren -7 Transmembrandomänen -binden und hydrolysieren GTP -geben Nachrichten ans Zellinnere weiter -haben Schalterfunktion
• G-Protein heterotrimer/monomer -heterotrimer: α, β, γ Untereinheit an der Innenseite der Membran -monomer: kleine G-Proteine-zB Ras: Zelldifferenzierung und Proliferation
• Beispiel G-Protein gekoppelte Rezeptoren • ß-adrenerge Rezeptor (Noradrenalin) • Dopamin Rezeptor (D1 A,B, D2, D3, D4) = ein Ligand kann mehrere Rezeptoren aktivieren • Muskarinische Acetylcholinrezeptor • Metabotrope Glutamatrezeptor • Geruchsrezeptoren im olfaktorischen System • Rezeptoren für Peptidhormone • Rhodopsin (lichtsensitiver Photorezeptor in der Retina)
• G-Proteingekoppelte Rezeptoren- Signalweg (heterotrimer) - α Untereinheit bindet GDP à α bindet an β, γ Untereinheit (inaktives Trimer) -bindet extrazelluläres Signal an G-Proteingekoppelten Rezeptor, bindet G-Protein an Rezeptor und tauscht GDP mit GTP aus - α Untereinheit dissoziiert von β, γ Untereinheit und aktiviert G-Protein -Hydrolyse von GTP von der α Untereinheit = inaktiviv à dissoziiert vom Targetprotein
• Membranproteine • Jede Zellmembran hat einen Satz spezifischer Proteine, die spezielle Funktionen ausüben • entweder integral (integriert) oderperipher! • Integrale Transmembran- Proteine enthalten eine oder mehrere Transmembran-Domänen (Multi-. Single-Pass) • Membranproteine können über kovalent verknüpfte Kohlenwasserstoffketten mit der Membran verankert sein
• Molekulare Targets der G-Proteine -Effektormoleküle: Enyzme (z.B. Adenlylatcyclase, Guanylatcyclase, Phospholipase C), die zur Bildung von second messengers führen -G-Proteine können auch direkt an Ionenkanäle binden und diese aktivieren (zB muscarinischer Ach-Rezeptor/K+)
• second messenger Moleküle, die nach Bindung von Signalmolekülen auf Rezeptoren gebildet werden und das Signal i. d Zelle weiterleiten Fkt: Umwandlung extr. Signal --> intrazelluläres Signal Verstärkung und Modulation der Signalwirkung -Ca2+ (typisches Target: Calmodulin) -cAMP -cGMP -IP3 -Diacylglycerol -aktivieren häufig Proteinkinasen
• cAMP • Aktivierung der PKA (Auslösung von Proteinkinasekaskaden, z.B. Glykogenmetabolismus, Phosphorylierung von Cytoskelettproteinen) • Direkte Bindung an Ionenkanäle (öffnen/schließen) • Regulation der Transkription: Phosphorylierung von Transkriptionsfaktoren (Beispiel CREB
• Bildung und Abbau cAMP -Bildung aus ATP durch Adenylatyclase(12 Membrandomänen); Mg2+ notwendig -Abbau durch cAMP Phosphodiesterase (PDE) -(cGMP: Guanylatcyclase: cGMP Phosphodiesterase)
• Cholera GTP bleibt gebunden  dauerhafte Bildung von cAMP= Austritt von Ionen und Wasser  Wasserverlust, Austrocknung, Durchfall
• Aktivierung der AC durch stimulatorisches G-Protein Gs (Noradrenalin) // Aktivierung PKA -Hormon(Noradrenalin) bindet an extraz. Rezeptor(β-adrenergen) und löst Konformationsänderung im Rezeptor aus -Gs bindet intrazellulär an Rezeptor -Konformationsänderung der α – Untereinheit -GDP wird zu GTP phosphoryliert - α – Untereinheit dissoziiert von βγ-Untereinheit -α – Untereinheit bindet an Adenylatcyclase und aktiviert so die Synthese von cAMP (aus ATP à cAMP) cAMP aktiviert PKA (s.u.) -Hormon dissoziiert ab -Hydrolyse von GTP zu GDP à α – Untereinheit bindet wieder an βγ-Untereinheit
• PKA Inaktivierung durch G-Protein Gi PKA inaktivierung: Dopamin an Dopaminrezeptor à Gi à Inhibition der Adenylatcylcase – weniger cAMP à PKA bleibt inhibiert à geringerer Phosphorylierungslevel
• cAMP-abhängige Proteinkinase (PKA): -zwei regulatorische an zwei katalytische Untereinheiten gebunden -4 Moleküle cAMP (2 regulatorische UE mit je 2 Bindungsstellen) -cAMP bindet an regulatorische Untereinheit und veranlasst dadurch ein abdiffundieren der katalytischen Untereinheiten, die Zielproteine phosphorylieren =aktiver Zustand
• Wichtige Enzyme, die an der Regulation der Signalüberträger beteiligt sind: (Inaktivierung) • Proteinphosphatasen (entfernen Phosphatgruppen von Phosphoproteinen) • GTPasen (wandeln GTP zu GDP um, inaktivieren G-Proteine) • cAMP-Phosphodiesterase (baut cAMP zu AMP um, inaktiviert cAMP)
• Aktivierung der Phospholipase Cβ -von bestimmten G-Proteinen und Calciumionen aktiviert
• Calcium Homöostase (zu viel wäre toxisch): -Calciumpumpe und Na+/Ca2+Austauscher -Ca2+ Speicher: ER (Pumpe), Calciumbindende Proteine (Calmodulin, Calbindin, S100, Parvalbumin), Mitochondrien -intrazelluläre releasing channel: IP3 Rezeptor, Ryanodinrezeptor
• Aktivierung Proteinkinase C (PKC) -Glu bindet an Rezeptor -Gq bindet intra. An Rezeptor -wird aktiviert durch GDP-GTP Austausch -α-UE aktiviert an Plasmamembran gebundene Phospholipase Cβ -Phospholipase Cβ spaltet PIP2 (phosphatidylinositol biphosphate) in DAG und IP3 -DAG verbleibt in der Membran und aktiviert zsm. Mit Ca2+ und mit neg. Geladenem Membranphospholipid Phosphatidylserin Proteinkinase C -IP3 diffundiert durchs Cytosol ins ER, öffnet IP3 gesteuerte Kanäle, welche Calcium freilassen (erhöhte Konzentration im Cytosol) -Proteinkinase C wandert aus Cytosol an die Plasmamembran  und phosphoryliert Zielproteine -„3 second messenger“
• NO – Stickoxid • Ein Gas, das durch die Plasmamembran diffundieren und auf Nachbarzellen wirken kann. • Wird eher als second messenger und nicht als Neurotransmitter betrachtet. • NO-Synthese durch Ca2+-Calmodulin reguliert • Oxidative Schädigung bei neurodegenerativen Erkrankungen -wird durch NO-Synthase aus Arginin gebildet, diffundiert durch die Membran, kann zur Aktivierung der Guanylatcyclase führen: cGMP/PKG
• Ras (Hydrolyseaktivität sitzt im Protein selbst) -GDP gebunden: inaktiv -GEF: Guanin-nucleotid-exchange factor -GTP gebunden: aktiv -GAP:  GTPase activating protein Rho* über Rezeptoren verändert sich das Cytoskelett Rab intrazelluläre Wanderungsprozesse Ran Zellteilungsprozesse
• EGF (Epidermal Growth Factor, Adapterprotein und GEF verbinden die meisten RTK mit Ras) -Bindung des Hormons an EGF --> Dimerisierung und Autophosphorylierung der Tyrosinreste -Bindung von GRB2 und Sos verbindet Rezeptor mit inaktivem Ras -Sos fördert die Dissoziation von GDP von Ras; GTP bindet und Sos dissoziiert vom aktiven Ras
• Signaltransduktionsweg NGF -NGF bindet Tyrosinkinase-gekoppelte Rezeptoren (TrkA) -2 TrkA dimerisieren -intrinsische Tyrosinkinaseaktivität jedes Rezeptors phosphoryliert den jeweils anderen Rezeptor an 2 verschiedenen Tyrosinresten -Grb2 bindet an phosphorylierte Tyrosinreste -Ras bindet an Grb2 à Ras wird durch SOS aktiviert -Ras aktiviert MAP Kinase-Kinase-Kinase -aktiviert MAP-kinase-kinase -aktiviert MAP Kinase -cytosolische Proteine und Transkriptionsfaktoren werden phosphoryliertà Veränderung in Proteinaktivität oder Genexpression
• Long-term-depression (Beispiel für intrazellulären Signalweg) -Parallelfasern werden ineffektiver -Glu (von Parallelfaser ausgeschüttet) aktiviert AMPA-Rezeptoren und metabotrope Rezeptoren(stimulieren Phospholipase C zur IP3 & DAG Bildung in der Purkinje Zelle) -wenn glz. eine höhere Calciumkonzentration aufgrund von Kletterfasersynpasen vorliegt, veranlasst IP3 die Freilassung von Ca2+ aus dem ER, während Ca2+ und DAG zusammen die Proteinkinase C aktivieren à Änderung der Eigenschaft, das AMPA-Rezeptoren LTD produzieren können
• Phosphorylierung der Tyrosinhydroxylase -Substrat für mehrere Proteinkinasen (z.B. PKA, CaMKII,MAP kinase, PKC) -steuert die Synthese der Catecholamine (Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin) - Aktivität wird durch Phosphorylierung des Enzyms gesteuert, die zur Erhöhung der Second Messenger cAMP, Ca2+, DAG führt à Erhöhung der Biosyntheserate der Catecholamine -wird durch eine Reihe intrazellulärer Signale reguliert z.B. elektrische Aktivität, Calcium Einstrom, andere Neurotransmitter, NGF
• Rezeptortyrosinkinasen (RTK) - Transmembranproteine mit einer extrazellulären Domäne, die Proteinliganden bindet (Wachstumsfaktoren, neurotrophe Faktoren, Cytokine) und einer intrazellulären katalyischen Domäne, die das Substratprotein phosphoryliert -phosphorylieren Serin, Threonin, Tyrosin (am häugisten) beteiligt an Transkriptionskontrolle Umorganisaton des Cytoskeletts Zell Zell Interaktionen
• Ziele der second messenger Proteinkinasen: Gruppe von Enzymen, die bestimme Proteine phosphorylieren dh. hängen unter ATP Verbrauch P an ein Protein, welches OH Gruppe besitzt A: phospohoryliert Serin und wird von cAMP aktiviert; C: Serin.. Diacylglycerin Proteinphosphatasen: spalten P Reste von Aminosäurereste ab (Serin, Theroinin, Tyrosin) - Desph. Gegenspieler Proteinkinasen
• Signalweg zum Kern (CREB-cAMP response element binding protein) -CREB: Transkriptionsaktivator, normalerweise an DNA Bindungsstelle CRE gebunden -wird Zelle nicht stimuliert, ist CREB nicht phosphoryliert und hat keine Transkriptionsaktivität, wenn es aber phosphoryliert ist, steigert es Transkription -Phosphorylierung durch PKA oder Ras-Signalweg -ebenfalls durch Calcium/Calmodulinkinase IV oder MAP Kinase bei erhöhter intrazellulärer Calciumkonzentration (hier: CaRE – calcium response element) -3.Möglichkeit: NGF bindet an TRK -> MAP Kinase Kinase Kinase.. -CREB bindet daraufhin Co-Aktivatoren, welche die RNA Polymerase zur Synthese von RNA stimuliert -RNA wird verarbeitet und ins Cytoplasma transportiert, wo es als mRNA translatiert wird.
• Frühe Ereignisse -Ausbildung des ursprünglichen Nervensystems im Embryo -Generierung der Neuronen aus undifferenzierten Vorläuferzellen -Ausbildung der hauptsächlichen Hirnregionen -Wanderung der Neuronen zu ihrer endgültigen Position
• Gastrulation -lokale Einstülpung einiger Zellen im frühen embryonalen Stadium (-Gastrula: dreischichtige Struktur)
• 3 Keimblätter -Entoderm: innere Auskleidung vieler innerer Organe (Eingeweide, Viscera) -Mesoderm: Skelettknochen und Muskeln; Ausgangszellen für die Einstülpung -Ektoderm: äußere Schicht: Haut und Nervensystem (Neuronen und Glia)
• neuralrohr aus? Ektoderm
• Notochord -wird gebildet während später Gastrulation und früher Neurulation - Einstülpung von Zellen in der Längsachse -mesodermale Zellen in cylindrischer Anordnung (entlang der Mittellinie von vorn nach hinten) -definiert die embryonale Mittelachse (Symmetrie-Achse) -Transiente Struktur (Säule von Zellen, die ins Rückenmark integriert wird) -verschwindet wenn Entwicklung abgeschlossen ist
• Molekulare Grundlage der Neuralen Induktion 1.Retinsäure (RA) (Derivat des Vitamin A – aktiviert Transkriptionsfaktoren), bindet an RA-binding protein und wird so zu dem intrazellulären Retinoid Rezeptor transportiert 2.Peptidhormone als induktive Signale         Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF) , RTK aktiviert Ras-MAP-Kinase-Signalweg; Cytoskelettbestandteile, ändert Zellform und Bewegung cytoplasmatischer Proteine, reguliert Genexpression (Zellproliferation)         Transforming growth factor (TGF)         Sonic hedgehog (shh) (Peptidhormon): schließen des Neuralrohrs, Entwicklung der Neurone ventral in Wirbelsäule und Rautenhirn 3.Bone Morphogenetic Proteins (BMP) -zur Klasse der TGFs, produziert auf der dorsalen Seite des Embryos-Rezeptor: Serin/Threonin Kinase -phosphoryliert SMAD, moduliert Genexpression -kombinierte Aktivität von Retinolsäure, Shh, BMPs und Noggin und Chordin führt zur Aktivierung eines Spektrums an Transkriptionsfaktoren à diese bestimmen die Zellidentität und beeinflussen die neuronale Entwicklung
• BMPs: Bone morphogenetic proteins -gehören zur TGF-β Familie -induzieren die Ausbildung der Epidermis aus Ektoderm -spielen eine Rolle bei der frühen Entwicklung des NS -trophische Faktoren -durch Inhibitoren wird die Entwicklung zum neuralen Gewebe möglich
• -Inhibitoren der BMPs Noggin, Chordin, Follistatin
• Entstehung des Neuroektoderms und neurale Induktion -Induktion durch Signale aus dem Mesoderm -BMP2 und BMP4: neurale Inhibitoren werden durch Noggin und Chordin gehemmt (anteriore neurale Domänen werden induziert) -bFGF, Retinolsäure: posteriore Bereiche -die Moleküle werden vom Notochord, aber auch von anderen embryonalen Geweben gebildet (auch vom Neuroektoderm) -Neuroektoderm verdickt sich in bestimmten Bereichen à Neuralplatte
• -Primäre Neurulation laterale Ränder der Neuralplatte heben sich an und fusionieren über Rinne
• -Sekundäre Neurulation : Neuralrohr senkt sich in Embryo ein und formt Hohlraum à Neuralrohr (später Gehirn, Wirbelsäule, Hauptteile des PNS), Abtrennung der Zellen der Neuralleiste
• Neuralrinne Bereich, an dem die Zellen sich treffen
• Neuralleiste entsteht während der Neurulation zwischen dem Neuralrohr und Ektoderm
• Neuroektoderm Teil des Ektoderms, aus dem sich in der Embryonalentwicklung das Nervensystem entwickelt
• Fehlerhafter Abschluss des Neurulation Bifida spinalis (offener Rücken): posteriale Neuralohr nicht geschlossen; Teil der Wirbelsäule liegt offen Anenzephalie: Schädel  und Gehirn nicht richtig ausgebildet; Neuralrohr durch fehlende Signale nicht geschlossen (z.B. Folsäure-Mangel/Vit B)
• Differenzierung des Gehirns -Entwicklung von drei Ausbuchtungen am rostralen Ende des Neuralrohrs -Ausbuchtungen = primäre Bläschen         Prosencephalon (Vorderhirn)         Metencephalon (Mittelhirn)         Rhombencephalon (Rautenhirn) -Verbindungen zum caudalen Neuralrohr-Rückenmark -Telencephalon und Diencephalon entstehen aus Prosencephalon -Metencephalon und Myelencephalon entstehen aus dem Rhombencephalon -Ausbildung der sekundären Bläschen: an beiden Seiten des Prosencephalon = Augenbläschen und Großhirnbläschen -Hohlräume im Neuralrohr werden zu Ventrikeln
• Gehirn entwickelt sich aus 5 flüssigkeitsgefüllten Bläschen (Hohlräume) In der frühen Phase: Wände der Ventrikel in zwei Schichten: Ventrikulärzone und Marginalzone (an pialer Oberfläche)

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