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• Wachssalben Ungt. Cereum (DAB6) gelbes Wachs 30 T Erdnussöl 70 T Wachs als Konsistenzgeber feste Wachse: gelbes Wachs weißes Wachs Cetylpalmitat flüssige Wachse Oleyloleat Isopropylpalmitat Isopropylmyristat
• Cetylpalmitat Cetylpalmitat, auch Cetylesterwachs,[1] Palmitinsäurecetylester und Walratersatz[4] genannt, ist der Ester der gesättigten C16-Carbonsäure (Palmitinsäure) und des gesättigten C16-Alkohols (Cetylalkohol). Eingesetzt wird es in der Kosmetikindustrie als rückfettendes Verdickungsmittel für Salben und Cremes, früher in der Mineralölindustrie als Schmierstoffadditiv Cetylpalmitat, ein tierisches Wachs, wurde früher aus dem Walrat, der in Mengen von bis zu 5 Tonnen in den Kopfhöhlen des Pottwales vorkommt, gewonnen. Cetylpalmitat ist der Hauptbestandteil des Walrats. Seit dem Walfang-Moratorium im Jahre 1985 wird synthetisches Cetylpalmitat verwendet
• wasseraufnehmende Salben können größere Mengen von Wasser aufnehmen und damit in Abhängigkeit von der Art des Emulgators Emulsionen vom W/O- oder O/W-Typ bilden Absorptionsgrundlage Grundlagen der wasseraufnehmenden Salben sind diejenigen der hydrophoben Salben Zusatz von Emulgatoren
• Oleogele Lipophile Gele sind Zubereitungen, deren Grundlagen üblicherweise aus flüssigem Paraffin mit Zusatz von Polyethylen oder aus fetten Öen, die durch Zusatz von kolloidalem Siliciumdioxid, Aluminium- oder Zinkseifen geliert werden, bestehen
• Siliciumdioxid amorph: hochdisperses Siliciumdioxid: 50-600 m²/g gefälltes Siliciumdioxid: mit Schwefelsäure aus Wasserglaslösung: 30-800 m²/g Siliciumdioxid-Hydrat (Kieselgur): Silikatlösung wird in Säure gegeben: 25-1000 m²/g Glas hydrophobes kolloidales Siliciumdioxid kristallin: Quarz Sand
• Oleyloleat Ölsäure: C18, bei C9 DB
• hochdisperses Siliciumdioxid Flammenhydrolyse von SiCl4 Primärteilchen von ca. 12-15 nm, Durchmesser mit Silanolgruppen an der Oberfläche, nichtporös hohe spezifische Oberfläche: ca. 200 m²/g Handelsname: Aerosil 200 extrem geringe Schüttdichte: ca. 60 g/L adsorbiert viel Wasser Fließregulationsmittel Suspensionsstabilisator Gerüst- und Gelbildner (viskositätserhöhend) Trocknungsmittel Adsorptionsmittel kristallin: Quarz, Sand amorph: hochdisperses Siliciumdioxid, gefälltes Siliciumdioxid Siliciumdioxid-Hydrat (Kieselgel) Glas hydrophobes kolloidales Siliciumdioxid Einsatz in Oleogelen: 5-10% Förderung der Gelbildung durch geringe Mengen Wasser (etwa 1-3%) bzw. Ethylenglykol(WW/H-Brücken) Einsatz in Hydrogelen: 10-20% (schlechtere Gelbildung in hydrophilen Flüssigkeiten bedingt durch nichtgeminderte elektrostatische Abstoßung der schwach neg. geladenen Partikel, die eine für den Gerüstaufbau notwendige Annäherung erst bei höheren Konz. zulässt → oder Zusatz von Stoffen, die die Abstoßung herabsetzen) Dissoziation in Wasser: schwach neg. geladene Partikel und saurer pH (pH 4 bei Suspensionen) → Abstoßung → schlechte Gelbildung Zubereitungen sind ausgeprägt thixotrop und temp.empfindlich (thermoreversibles Verhalten) Aerosil R 972: tlw. Ersatz der freien Silanol-Gruppen durch Alkylsilylreste → Gelbildner, unempfindlich gegenüber Ausflockung
• Hydrogelbildner: Beispiele anorganische: hochdisperses Siliciumdioxid Bentonit/Quellton organische: natürliche Stärke Gelatine Carrageen Traganth, Alginate halbsynthetische Celluloseether →nichtionische →ionische synthetische Polyacrylsäure Polyvinylalkohol Polyvidon
• Hydrogele Wasser Hydrogelbildner Feuchthaltemittel (10-20%) Glycerol Propylenglycol Macrogol Sorbit Konservierungsmittel: z.B. Sorbinsäure Parabene
• hochdisperses Siliciumdioxid als Gelbildner Oleogele: ca. 5-10% hochdisperses Siliciumdioxid erforderlich geringe Mengen an Wasser fördern die Gelbildung Hydrogele ca. 10-20% hochdisperses Siliciumdioxid erforderlich hochdisperses Siliciumdioxid dissoziiert in Wasser: schwach negativ geladene Partikel udn saurer pH-Wert (ca. pH 4 bei Suspensionen) nach Herabsetzung der elektrostatischen Abstoßung (Elektrolyte) Gelbildung mit kleinerer Konz. möglich Wasser stört die Gelbildung
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• Schichtsilikate Bentonit (Quellton, Montmorrillonit) Dreischicht-Aluminiumhydroxidpolysilikat Talk (Speckstein) Dreischicht-Magnesiumhydroxidpolysilikat Kaolin (weißer Ton) Zweischicht-Aluminiumsilikat Asbest faserförmiges Zweischichtsilikat
• Bentonit (Quellton) Dreischichtsilikat (Dicke 5-10 nm) Aluminiumhydroxid-Oktaederschicht begrenzt von zwei Siliciumdioxid-Tetraederschichten Al3+-Ionen in der Oktaederschicht sind teilweise isomorph ersetzt durch Mg2+-Ionen Ladungsdefizit wird durch ein- und zweiwertige Kationen (Na+, Ca2+) in den Zwischenräumen ausgeglichen bei Zusatz von Wasser werden die Ionen in den Zwischenschichten hydratisiert und es kommt zu einer starken Quellung Kationenaustauscher: cave Inkompatinilitäte
• Talk (Speckstein) Magnesiumsilikat Mg12(OH)8Si16O40 kristalliner Dreischichtaufbau Schichten sind leicht gegeneinander verschiebbar lipophile Eigenschaften unlöslich in Wasser, Säuren, Alkalien, org. LM auf offenen Wunden wird die Entstehung von Talk-Granulomen gefördert Gleitmittel Pudergrundlage
• Einteilung von Polymeren hydrophobe Polymere: <5% Wasser werden adsorbiert (Kettensteifigkeit, hoher KI, hydrophobe Gruppen) hydrophile Polymere: > 5% Wasser werden adsorbiert (Kettenbeweglichkeit, niedriger KI, Anwesenheit von hydrophilen Gruppen) wasserlösliche Polymere: z.B. PVA, PVP, PEG, PAA
• Eigenschaften der Cellulosederivate durchschnittlicher Polymerisationsgrad (DP) Angabe: Viskosität einer 2%igen Lsg. bei 25°C Art des Substituenten (Hydrophilie) Art der Verknüpfung (Ester, Ether) durchschnittlicher Substitutionsgrad (DS) DS variiert von 0-3 molarer Substitutionsgrad ist nicht immer gleich DS, Werte über 3 möglich Löslichkeit in Wasser bei unterschiedlichen Temperaturen bei unterschiedlichen pH-Werten in org. LM Viskosität von Lösungen Gelbildung, Quellfähigkeit (begrenzt, unbegrenzt) Filmbildung Permeabilität für Wasser und Arzneistoffe Inkompatibilitäten (z.B. Elektrolyte, Alkohole)
• Cellulosederivate als Hilfsstoffe Viskositätserhöher Hydrogelbildner Matrixbildner Filmbildner wasserlöslich: Feuchtigkeitsschutz, Geschmacksschutz magensaftresistent: Schutz des Arzneistoffs oder des Magens unlöslich: gesteuerte Arzneistofffreigabe Trocken- und Feuchtbindemittel (Tabletten, Granulate) Zerfallshilfsmittel Mikroverkapselung
• Gelatine gewonnen aus partiellem hydrolytischen Abbau von Kollagen Quellen: tierische Häute, Knochen, Schweineschwarten Polypeptid (MG ca. 60-90*103) ca. 27% Glycin ca. 19 % saure AS (wie Glutamin- oder Asparaginsäure) ca. 15 % basische AS (wie Lysin oder Asparagin) ca. 17 % cyclische AS (wie Prolin oder Oxyprolin) ca. 22 % andere AS quellbar in kaltem Wasser und Glycerol gut löslich in Wasser von 80°C
• Gelatine A saures Verfahren (acid) Glutamin und Asparagin bleiben erhalten IEP: pH 7-8,5
• Gelatine B basisches Verfahren (basic) Glutamin und Asparagin werden verseift IEP: pH 4,5-5
• Gelatine: Gelbildungsvermögen gefordert: 150-250 g gemessen mit Bloom-Gelometer 6,67 % Gel (m/m) wird hergestellt und bei 10°C gealtert ein Stempel wird 4 mm in das Gel hineingedrückt die benötigte Kraft in g ist das Gelbildungsvermögen "Bloom"-Wert: Pharma-Gelatine ist mittelbloomig Gelatine zeugt thermoreversible Sol-Gel Übergang
• Stärke α-glykosidisch verknüpfte Glucose, teilkristallin DP 300-1000 Amylose: α-1,4-Verknüpfung (ca. 20%) Helixstruktur Amylopektin: α-1,4 und α-1,6-Verknüpfung (ca. 80%) dendritische Struktur enthält bis 20% Wasser Teile sind kaltwasserlöslich Verkleisterung: Verlust der molekularen Ordnung verbunden mit irreversibler Zunahme von Volumen und Viskosität vollständiges Lösen der Stärke bei ca. 130°C Retrogradation: Auskristallisation von Amylose nach vollständiger Lösung der Stärke Korngrößen: Kartoffelstärke>Weizenstärke>Maisstärke>Reisstärke
• Amylose A-Amylose Weizen, Mais 12 Glucose+8 Wasser B-Amylose: Kartoffel 12 Glucose und 36 Wasser C-Amylose: Tapioka Mischung aus A- und B-Amylose
• Stärke Herstellung von Stärkekleister 1 T Stärke mit 1 T kaltem Wasser anreiben mit 6 T heißem Wasser (>Verkleisterungstemperatur) übergießen und bestimmte Zeit quellen lassen mit 2 T kaltem Wasser unter die Verkleisterungstemperatur abkühlen häufig wird Glycerol mit eingesetzt Unverträglichkeiten: hohe Konz. von Phenolen und Gerbstoffen
• Hilfsstoffe auf Basis von Stärke Dextrin: teilhydrolysierte Stärke (Dextran: bakteriell hergestellt aus Saccharose, ebenfalls α-1,6-verknüpft) Cyclodextrin vorverkleisterte Stärke Stärkeether, z.B. Hydroxyethylstärke (HES)
• andere natürliche Gelbildner Pektin Carrageenan Alginsäure Agar Arabisch Gummi Traganth
• Polyacrylsäure: Carbomer teilweise hohe MG bis 4.000.000 0,5% reicht für klare Hydrogele aus Neutralisation mit Basen Herstellung im Kalten Verträglichkeit mit Alkoholen: kühlende Zubereitungen
• Polyacrylsäure geringe Temperaturabhängigkeit gegenüber anderen Gelbildnern unterschiedlich hohe Viskositäten der einzelnen Typen 941: MG 1.250.000 934: MG 3.000.000 940: MG 4.000.000
• Hydrogele: Herstellung Dispergiermethode heißes Wasser (teilweise oder ganz) Alkohole, Propylenglykol, Glycerol Spezialfall: Carbomergel Quellmethode Wasser vorlegen aufstreuen quellen lassen einrühren quellen lassen cave: Klumpen, Luft
• Macrogolgele Typ: hydrophile Salbe (Isogel) Mischung aus niedermolekiularen und höhermolekularen Macrogolen (Hydroxylzahl) MG <600: bei RT flüssig MG 600-1000: bei RT streichfähig MG>1000: bei RT wachsartig fest (überwiegend kristallin) Bsp.: 300/1500 aa (DAB 8) ab 10% Wasser: Verflüssigung
• Macrogolgrundlagen Unverträglichkeiten: Lösungsvermögen für eineige Kunststoffe, z.B. PVC Verflüssigung mit Phenol, Zhymol, .. Farbveränderungen mit Silberverbindungen, Sulfonamiden, Aminophenazon, Salicylsäure, Resorcin, Iod, .. reduktives Verhalten durch Verunreinigungen autoxidative Zersetzung zu Hydroperoxiden und Carbonylverbindungen
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• (wasserhaltige) Wollwachsalkoholsalbe Wollwachsalkoholsalbe: Cetylstearylalkohol              0,5 Wollwachsalkohole              6,0 weißes Vaselin                  93,5 wasserhaltig: Wollwachsalkohol + Wasser 50/50
• (wasserhaltige) hydrophile Salbe hydrophile Salbe emulgierender Cetylstearylalkohol (Typ A)          30 dickflüssiges Paraffin                                           35 weißes Vaselin                                                     35 wasserhaltig hydrophile Salbe                                                  30 gereinigtes Wasser                                              70
• nichtionische hydrophile Creme Polysorbat60                5 Cetalsterarylalkohol     10 Glycerol 85%               10 weißes Vaselin            25 gereinigtes Wasser     50
• Basiscreme DAC Glycerolmonostearat                    4,0 Cetylalkohol                                 6,0 mittelkettige Triglyceride              7,5 weißes Vaselin                           25,5 Macrogol-20-glycerolmonostearat    7,0 Propylenglycol                             10,0 gereinigtes Wasser                      40,0
• Kühlsalbe Zubereitung ohne Emulgator (Quasiemulsion) gelbes Wachs             7 Cetylpalmitat              8 Erdnussöl                 60 gereinigtes Wasser   25
• Mikroemulsionen: Herstellung Mikroemulsionen sind thermodynamisch stabil kolloiddisperse Mischsysteme, die i.a. aus Wasser, Öl, Tensid und Cotensid bestehen Komponenten werden zusammengegeben und vermischt: die Mikroemulsion bildet sich spintan Arzneistoffe werden in einer der Komponenten ider in der fertigen Mikroemulsion gelöst
• Mikroemulsion: Eigenschaften spontane Bildung thermodynamische Stabilität Transparenz (leicht opaleszierend), Isotropie, Fluidität reversibles Temperaturverhalten newton'sches Fließverhalten niedrige Grenzflächenspannung: 10-2 bis 10-6 mN/m gutes Lösungsvermögen ∅10-500 nm
• Phaseninversionstemperatur (PIT) bei niedrigen Temperaturen ist das Tensid besser in der Wasserphase löslich, bei hohen Temperaturen besser in der Ölphase Änderung der Hydratation des hydrophilen Teils des Tensids an der PIT ist die Grenzflächenspannung am niedrigsten
• Tensidgele mit Fließgrenze bestehen aus Öl, Wasser, Tensid und Cotensid ="Mikroemulsionsgele" optisch isotrope kubische Flüssigkristalle = "Brummgel" (swinging gel)
• Cotensid Wenn das Tensid alleine, zusammen mit dem verwendeten Öl, bei bestehendem Öl-/Wasseranteil und der anliegenden Temperatur keine Mikroemulsion bildet, wird dies häufig durch Zusatz eines weiteren Tensids, einem Cotensid, erreicht.
• Liposomen künstlich hergestellte, in sich geschlossene kugelige Lipidmembranen Innenraum wässrig, abgetrennt von kontinuierlicher wässriger Phase Membran besteht aus Lipiddoppelschicht: hydrophiler Kopf - lipophiler Molekülteil - lipophiler Molekülteil - hydrophiler Kopf Durchmesser zwischen 20 nm und einigen µm, Membranen haben zusammen mit Hydrathülle eine Dicke von 6 nm
• Liposomen-Typen SUV (Small unilamellar vesicles) Durchmesser bis zu 50 nm nur eine Lipiddoppelschicht hohe Membranspannung LUV (Large unilamellar vesicles) Durchmesser > 50 nm nur eine Lipiddoppelschicht spannungsfreie Membran OLV (Oligolamellar large vesicles) Durchmesser > 50 nm mehrere Lipiddoppelschichten MVV (Multivesicular vesicles) Durchmesser > 50 nm mehrere Vesikel in einem größeren Vesikel MLV (Miltilamellar large vesicles) 100 nm bis mehrere Mikrometer großer Durchmesser große Zahl konzentrischer Lipiddoppelschichten
• Liposomen-Arten vesikuläre Phospholipide durch Membranpermeation des Wirkstoffes geringe Lagerstabilität Lsg.: ein Gel wässrige Mischungen mit bis zu 50% Membranlipiden ergeben im Hochdruckhomogenisator dicht gepackte Liposomen mit großem wässrigen Innenraum > hohe Einschlusseffizienz Virosomen Liposomen, deren Membran(en) mit viralen Antigenen modifiziert sind, um Aufnahme in Zielzelle zu verbessern, z.B. bei der Vakzinisierung ultraflexible Liposomen enthalten große Mengen an Tensiden, EtOH oder Terpenen Membranen werden dadurch sehr flexibel und ermöglichen Penetration großer und hydrophiler Wirkstoffmoleküle durch die Haut pH-sensitive Liposomen einige der Lipide bestehen aus schwachen Säuren, die unterhalb ihres pKs protoniert werden dadurch verlieren sie Ladung und Hydratation dadurch Veränderung der Form Membranstruktur gestört Freisetzung von Inhalt nichtionische Vesikel synthetische Lipide mit ähnlicher Struktur wie Phospholipide gesättigt > wenig oxidationsempfindliche auch "Niosomen" genannt
• Liposomen-Bausteine Glycerolipide Phosphatidylcholin (PC): isoelektrisch, große Kopfgruppe Phosphatidyl-serin (PD): anionisch, große Kopfgruppe Phosphatidyl-glycerol (PG): anionisch, kleine Kopfgruppe Sphingolipide Sphingomyelin (Sph): isoelektrisch, große Kopfgruppe Ceramide (Cer): ungeladen, kleine Kopfgruppe Cholesterol (Chol) ungeladen kleine Kopfgruppe kann nicht alleine Membran bilden und ist maximal zu 50mol% in Membranen enthalten kationische Lipide 1,2-Dioleoxyloxy-3-trimethyl-ammoniumpropan (DOTAP): positiv, große Kopfgruppe N, N-Dimethyldiaminoethyl-N-carbamoylcholesterol (DC-Cholesterol): positiv, große Kopfgruppe Lipide zur gezielten Destabilisierung oder Funktionalisierung der Liposomen: CholesterolHemisuccinat (CHEMS): negativ, große/kleine Kopfgruppe Distearoylphophatidyl-ethanolamin mit PEG-Kette (DSPE-PEG): negativ, große Kopfgruppe
• Liposomen-Herstellung spontane Vesikelbildung ist vielen anderen Verfahren vorgeschaltet Wasser wird zu trockenen Membranlipiden hinzugegeben > Quellung, es entsteht ein Lipidgel Lipidgel kann auf Glaswand von Kolben aufgetragen werden, was die Hydratation erleichtert und zu MLVs und OLVs führt, weitere mechanische Einwirkung führt zu Liposomen mechanische Verfahren Ultraschall: durch Ultraschallspitzen ("tip sonication") entstehen SUVs (sogar sichtbar, da Lösung aufklart), im Ultraschallbad werden MLVs nur verkleinert, es entstehen keine LUVs. Membran wird permeabel, was zum Einschließen verwendet werden kann Hochdruck: durch Hochdruckhomogenisation entstehen überwiegend unilamellare Liposomen. Druck und Anzahl der Zyklen bestimmen Größe und Stabilität. Zunächst SUVs, die pber die Zeit Größenwachstum zeigen (700 bar > Liposomen 100 nm) Extrusion: Lipiddispersion wird durch definiert große Poren gepresst > Gemisch aus OLVs und LUVs. Man beginnt mit 0,4µm Porendurchmesser und geht dann über zu 0,2 µm und 0,1µm. Für homogene Größenverteilung wird 20mal mit gleicher Porengröße extrudiert Verwendung org. LM: Ether: Lipidlösungen in Ether werden in warme Pufferlösungen injiziert > Lipidmonolayer an Phasengrenze. Nach verdampfen des Ethers entstehen LUVs und OLVs Phasenumkehrprozess: Membranlipide werden in org. LM gelöst. Hydrophiler Wirkstoff wird in wässriger Lösung hinzugegeben. Nach Ultraschallbehandlung W/O-System. Langsames abrotieren des org. LMs führt über ein Lipidgel zur Phasenumkehr, bei der hohe Einschlusseffizienz erreicht wird (bis zu 50%) Verwendung von Detergenzien können mit Membranlipiden Mischmizellen bilden gebundenes Detergenz steht mit freiem Detergenzmonomer im Gleichgewicht durch Entfernung von Detergenzmonomeren fusionieren die Mischmizellen > Größe folglich steuerbar durch Wahl der Art und Menge des Detergenz Eignen sich gut zur aseptischen Herstellung von Liposomen, da nach Entkeimung der Liposomenlösung sterile Präparationen hergestellt werden können geeignete Detergenzien sind: Gallensalze (Natriumcholat), n-Alkyl-Saccharide (n-Octyl-β-D-glucopyranosid), n-Alkyloligooxyethylene relativer Anteil an Detergenzien liegt meist unter 1 mol% des Lipids
• Liposomen - Einarbeitung Wirkstoff lipophiler Wirkstoff wird zusammen mit Lipid in org. LM gelöst LM wird entfernt und es erfolgt Resuspendierung in Puffer Wirkstoff verbleibt entsprechend seines Verteilungskoeffizienten zum größten Teil in Lipidmembran hydrophiler Wirkstoff wird im Innenraum des Liposoms gelagert um Wirkstoff dort hineinzubekommen muss die Membranstruktur permeabilisiert werden z.B. durch Lyophilisierung und Rehydratation, Frier-/Tauzyklen oder Ultraschallbehandlung amphiphiler Stoff muss hohen Membran-/Wasserverteilungskoeffizienten haben, umstabil im Liposom eingelagert werden zu können
• Liposomen - Lagerstabilität in wässrigen Lösungen nur bedingt lagerfähig: Esterbildung der Phospholipide sind hydrolyseempfindlich > pH-Optimum ungesättigte Fettsäuren neigen zur Autoxidation > Lagerung unter inertem Schutzgas (N2) oder Zugabe von Antioxidantien (z.B. 0,1% Tocopherol) Wirkstoff kann aus Liposomen hinausdiffundieren > Lagerung als Phospholipidgel oder Nutzung eines pH-Gradienten: pH-Wert der kontinuierlichen Phase so wählen, dass Wirkstoff ungeladen und somit lipophil ist. Innenraum des Liposoms pH-Wert so wählen, bei dem Wirkstoff geladen ist und hydratisiert wird Lagerung als Lyophilisat: Ist nur geeignet für lipophile Wirkstoffe, da hydrophile Wirkstoffe durch die entstehenden Membrandefekte frei werden
• Liposomen - Anforderungen Liposomen sind oral nicht applizierbar, da sie zu empfindlich gegenüber dem sauren Milieu des Magens sind sie werden topisch und parenteral abgewandt Einsatz als parenterale Zubereitung: steril pyrogenfrei isohydrisch isoton kkein Größenwachstum
• Liposomen - Vorteile Durch Modifizierung der Oberflächen mittels Antigenen kann man gezielt Targets mit beladenen Liposomen ansteuern > Nebenwirkungen werden verringert, erforderliche Dosis des Wirkstoffs evt. auch
• transdermale Pflaster transdermale Pflaster sind flexible, unterschiedlich große, pharmazeutische Zubereitungen, die einen Wirkstoff oder mehrere Wirkstoffe enthalten die transdermalen Pflaster sind dazu bestimmt, auf der unverletzten Haut angewendet zu werden, um den Wirkstoff oder die Wirkstoffe nach Passage der Hautbarriere an den Blutkreislauf abzugeben die Zubereitung enthält den Wirkstoff oder die Wirkstoffe zusammen mit Hilfsstoffen wie Stabilisatoren, Lösungsvermittlern oder Substanzen, die die Wirkstofffreisetzung beeinflussen oder die transdermal Absorption von Wirkstoff fördern

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