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• Ultrafiltration druckbetriebenes Filtrationssystem Trrenngrenze zwischen 1000-100.000 Dalton Salze werden nicht abgetrennt vorwiegend Trennung von Pyrogenen, Keimen und Partikeln meist im Anschluss an Umkehrosmose
• Elektroentionisierung (CEDI, EDI) Ionenaustauschharze (Mischbettionenaustauscher) werden kombiniert mit einem elektrischen Spannungsfeld und selektiven Membranen immer in Kombi mit anderen Wasseraufbereitungsmodulen, z.B. UO Ionen wandern im Spannungsfeld in Richtung der entgegengestzt geladenen Elektrode kontinuierliche Regeneration des Mischbettaustauschers durch Eigendissoziation und Hydrolyse von Wasser
• Destillation in Europa als einziges Verfahren zur Herstellung von Wasser für Injektionszwecke zugelassen als Speisewasser wird gereinigtes Wasser verwendet (PW) einfache Destillation (0,63 kW/kg Wasser) mehrfache Destillation Thermokompressionsverfahren (0,03 kW/kg) Dampf wird verdichtet und in einer zweiten Stufe als Heizmedium eingesetzt Zyclodest-Verfarhen (0,03-0,11 kW/kg): zwei getrennte Kreisläufe, Dampf wird einem Zyklon von mitgerissenen Teilchen gereinigt Thermojet-Verfahren
• Thermokompressionsverfahren viel wirtschaftlicher als normale Destillationsanlagen, da erheblich niedrigere Energiekosten es wird bei geringem Überdruck verdampft Dampf wird komprimiert, wodurch Wärme entsteht, die wieder dem Verdampfungsprozess zugeführt wird
• Lagerung von Wasser damit Wasser schnell zur Verfügung stehen kann, wird es in speziellen Tanks gelagert dabei muss gewährleistet sein, dass kein Keimwachstum stattfinden kann ständige Zirkulation des Wassers ständige In-ProzessKontrolle Möglichkeiten: Heislagerung, meist bei WFI (Wasser für Injektionszwecke) Kaltlagerung, zusätzliche Desinfektionsmaßnahmen nötig (z.B. Ozon)
• Pyrogene fiebererzeugende Stoffe aus MO: Endotoxine (Lipopolysaccharide), Stoffwechsel und Zerfallsprodukte von überwiegend gramnegativen Bakterien, Pilzen oder Viren durch Zerfall körpereigener Zellen nicht mikrobieller Herkunft (z.B. Zuschlagstoffe aus Dichtungen) Endotoxine werden erst ab 220°C nach längerer Einwirkzeit zerstört Inaktivierung durch Peressigsäure, Ozon, Adsorptionsfilter Prüfungen: Prüfung auf Endotoxine (2.6.8): Messung des Anstiegs der Körpertemperatur bei Kaninchen nach i.v. Injektion einer sterilen Lösung der zu prüfenden Substanz Prüfung auf Bakterien-Endotoxine (2.6.14): Nachweis oder Bestimmung mit Hilfe des Amöbozyten-Lysats von Pfeilschwanzkrebsen (Limulus polyphemus oder Tachypleus  tridentatus) Monocytenaktivierung (2.6.30), Test auf Zytokine
• Filtration mechanisches Trennverfahren zur vollständigen oder partiellen Abtrennung feste oder flüssige Phasen Partikel aus Flüssigkeiten Partikel oder Flüssigkeiten aus Gasen zur Reinigung eines Mediums Verwendung eines porösen Filtermittels
• Filtrationsarten Klär- bzw. Entkeimungsfiltration: Ziel: Gewinnung eines klaren Filtrats Trennfiltration: Ziel: Gewinnung des Filterkuchens Scheidefiltration Ziel: sowohl Gewinnung des klaren Filtrats als auch die des Filterkuchens
• Filtration treibende Kraft Druckdifferenz zwischen Trübe und Filtrat als treibende Kraft der Filtration PT>>PF ΔP=PT-PF
• Filtration - Hagen-Poiseuille'sches Gesetz Darstellung einer Pore als zylindrische Kapillare: dV/dT=(πr4Δp)/(8ηl) Modifikation des Gesetzes (Berücksichtigung der Fläche A=πr² und Porosität ε): dV/dT=ε*A*(r²Δp)/(8ηl)
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• Filtration: empirische Formel Darcy'sche Gleichung als Alternative zu Hagen-Poiseuill'schem Gesetz durch experimentell bestimmbare Werte beschrieben dV/dT=A*Δp/(Rs+Rk)=A*Δp/(βshs+βkhk) Rs=hydraulischer Widerstand der Filterschicht Rk=hydraulischer Widerstand des Filterkuchens βs=spezifischer Widerstand der Filterschicht βk=spezifischer Widerstand des Filterkuches hs=Höhe der Filterschicht hk=Höhe des Filterkuches
• Filtration - Durchflussleistung Abscheideleistung Druckdifferenz Größe der filtrierenden Fläche Menge, Größe und Struktur der zu filtrierenden Inhaltsstoffe Viskosität der Flüssigkeit
• Filtration Abscheidemechanismen Siebwirkung Teilchen > Porenweite des Filters sterische Zurückhaltung Trägheitseffekt Teilchen < Porenweite des Filters, bleiben im Inneren hängen, da sie infolge ihrer Massenträgheit in der Filtratströmung geradeaus laufen Adsorption Teilchen << Porenweitde des Filters durch WW mit dem Filtermaterial zur inneren Oberfläche des Filtermittels werden die Teilchen angezogen Diffusionseffekt Teilchen << Porenweite des Filters durch Brown'sche Molekularbewegung an innere Oberfläche des Filters herantransportiert und bleiben dort durch molekulare Kräfte haften
• Filtrationsmechanismen Oberflächenfiltration Siebfiltration Kuchen- oder Anschwemmfiltration Abtrennen der Partikel außerhalb des Filters Membranfilter Tiefenfiltration Abtrennen der Partikel im Inneren einer räumlichen Filterschicht
• Siebfiltration bei feststoffarmen Trüben kontinuierliches Verfahren direkte Abscheidung dünnschichtige Filter (Membranfilter)
• Kuchen- oder Anschwemmfiltration Kuchenfiltration Bildung eines Filterkuchens bei feststoffreicheren Trüben durch die Teilchen einer Probe Anschwemmfiltration vorherige Bildung eines Filterkuchens durch Filtrierhilfsmittel Filtereffekt durch Filterkuchen diskontinuierliches Verfahren direkte Abscheidung dünnschichtige Filter (Membranfilter)
• Membranfilter schwammartige homogene Porenstruktur ideal: genau gleiche Porengröße und -abstand zueinander hohe mechanische Festigkeit bei höheren Differenzdrücken und Druckstößen mechanisch "absoluter" Rückhalt von Partiekln und MO (Oberflächenfiltration) Verblockung möglich
• Membranfilter übliche Membranmaterialien: Celluloseacetat Polyamid (Nylon) Polyethersulfon (PES) Polytetrafluorethylen (PVDF, Teflon) Polyvinylidenfluorid (PVDF) Einarbeitung von Cellulosefasern oder Vliesfäden zur Verstärkung der Membran
• Filter hydrophil/hydrophob hydrophile Filter: Filtration wässriger Medien hydrophobe Filter: Filtration von LM und Gasen Hydrophilisierung: Benetzung eines hydrophoben Filters mit org. LM und anschließender Verdrängung desselben durch ein wässriges Medium Filter bleibt hydrophil Filtration mit wässrigem Medium möglich
• Eigenschafte verschiedener Membranmaterialien hydrophil: Celluloseacetet Polyamid (Nylon) PES PVDF hydrophob PVDF PTFE
• Filter Porengröße 0,02µm: Virenabreicherung 0,1 µm: Retention von Mycoplasmen 0,2 µm Sterilfiltration 0,45 µm: Abscheidung von Bakterien in der mikrobiologischen QK 0,65-0,8 µm: Abscheidung von Hefen und Schimmelpilzen in der Getränkeindustrie 20 µm: Klarfiltration, Partikelabscheidung
• Filter Porengrößen Gastrennung: 1-10 µm Pervaporation: 1-10 µm An-, Abreicherung von Komponenten Umkehrosmose: 1-10 µm Nanofiltration: 0,5-100 µm (Wassergewinnung, -reinigung) Ultrafiltration: 5-2000 µm (Abwasserreinigung) Mikrofiltration: 200-12.000 µm (Nahrungsmittelindustrie, (Ab-)Wasserbehandlung
• Membranfilterwahl Menge und Eigenschaft des Filtrationsgutes und des LM, sowie Bau- und Betriebsweise der Filteranlage sind maßgebend für die Wahl eines Membranfilters: Säure- und Laugenbeständigkeit LM-Beständigkeit spezifische Adsorption Temp. Druck Teilchengröße(nverteilung) Form Belastbarkeit Preis ...
• Filterhilfsmittel geringe Konz. (0,05-0,5% in der Trübe) Auflockerung des Filterkuchens durch Raumbeanspruchung (Glaswolle, Holzmehl) große spezifische Oberfläche: Adsorption sehr feiner Stoffe, die sonst die Hohlräume des Filterkuchens verstopfen würden (Kieselgur) bei zu kleinen abzutrennenden Teilchen: Flockungs- bzw. Koagulationsmittel (meist dreiwertige Metallsalze oder Kalkmilch)
• Tiefenfiltration direkte Abscheidung, Tiefenabscheidung und adsorptive Abscheidung: hohe Partikelaufnahmekapazität Abtrennung feinerer Partikel keine Verblockung (Belegen der Membranoberfläche) diskontinuierliches Verfahren (abgesetzte Partikel verengen den Porendurchmesser)
• Tiefenfilterstruktur Gefüge von Tiefenfilterelementen poröse Struktur durch zufällig miteinander verschlungene Fasern nicht einheitlich möglicher Partikeldurchbruch bei höheren Differenzdrücken und Druckstößen keine "absolute" Rückhaltung (bei Überschreiten des zulässigen Differenzdruckes können feinere Partikel wieder passieren)
• Tiefenfiltermaterial Glasfaser Polypropylen ...
• Partikelbeaufschlagungstest Bestimmung der nominellen (formalen, genannten) Rückhalterate durch Bildung des Quotienten der Partikel einer bestimmten Partikelgröße x vor und hinter dem Filter β=(Partikelanzahl der Größe x vor dem Filter)/(Partikelanzahl der Größe x hinter dem Filter) β-Wert als Ergebnis dieses Verhältnisses
• HEPA-Filter High efficiency particulate air filter Tiefenfilter Verwendung bei der Reinraumbelüftung Methode der Luftkeimsammlung: Sedimentation, Impingment, Impaktion, Membranfiltermethode Porendurchmesser: 0,2-0,22 µm halten Partikel von > 0,5 µm Durchmesser zurück
• Strömungsführungen Dead-end-Filtration Synonym: Direct Flow Filtration (DFF), statische Filtration statisch Siebeffekt senkrechte Durchströmung des Membranfilters Filtration des gesamten Ausgangsvolumens diskontinuierliches Verfahren
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• Strömungsführung: Cross-Flow-Filtration Synonyme: Tangential Flow Filtration (TFF), Querstromfiltration, dynamische Filtration dynamisch Siebeffekt Produktfluss durch Druck parallel am Membranfilter vorbeigeführt nicht das gesamte Produkt filtriert kontinuierliches Verfahren Vermeidung von Verstopfung im Filter
• Übersicht Tests für Filter destruktive Filter Bakterienrückhaltetest (Bakterienbelastungstest) nicht-destruktive Tests - Integritätstests Blasendrucktest (Bubble Point Test) Druckhaltetest (Druckabfalltest) Diffusionstest (Forward Flow Test) Wasserintrusionstest (Water flow test)
• Sterilfilter Filter, der bei Belastung mit mindestens 107 MO (Brevundimonas diminuta) pro cm² Filterfläche ein steriles Filtrat erzeugt Überprüfung der Filter vor und nach Sterilfiltration auf Unversehrtheit (Integrität), um rechtzeitig Beschädigungen zu erkennen
• Bakterienrückhaltetest Ermittlung der Titerreduktion TR als Angabe, um wie viele Zehnerpotenzen sich die Anzahl der Testorganismen durch Filtration vermindert hat TR=Anzahl der Keime vor dem Filter/Anzahl der Keime hinter dem Filter
• Blasendrucktest Überprüfung, ob der Filter die vorgeschriebene Porenweite nicht überschreitet vollkommene Benetzung des Membranfilters mit Wasser (Füllung der Poren mit Wasser) Luftdruckausübung (Spritze) auf der nicht sterilen Seite Blasendruck: Differenzdruck, der (an der sterilen Seite) zur Entstehung eines gleichmäßigen Blasenstromes notwendig ist (Luft durch Poren gedrückt) mit Angaben des Filterherstellers zu vergleichen liegen bei 3-5 bar Beeinflussung: Benetzungsflüssigkeit Oberflächenspannung der Flüssigkeit Benetzungswinkel Filtermaterial Porendurchmesser BoyleMariotte: p*V=const.             => p1*V1=p2*V2 Laplace: p=(4κσcosΘ)/d p=Blasendruck/aufgewendeter Druck d=Porendurchmesser κ=Formkorrekturfaktor (Herstellerangabe) σ=Oberflächenspannung der Flüssigkeit (Wasser: 72,75 mN/m) Θ=Benetzungswinkel (Wasser=1, da von vollständiger Benetzung ausgegangen wird)
• Druckhaltetest Messung auf der nicht sterilen Seite 60% des Blasendrucks anlegen konstant Temp. und Eingangsnettovolumen Testdauer 3-5 Minuten Druckabfall bei nicht intaktem Filter Druckabfall abhängig von: Diffusionsparametern Eingangsnettovolumen
• Diffusionstest Messung auf der sterilen Seite 70-80% des Blasendrucks anlegen Diffusion des Gases durch den Filter Bestimmung des Gases durch den Filter Diffusion des Gases abhängig von: Benetzungsflüssigkeit Dicke des Filters Differenzdruck Filterfläche verwendete Gase
• Wasserintrusionstest 70-80% des Intrusionsdrucks anlegen Intrusionsdruck: Druck, bei dem Wasser durch die Poren eines trockenen hydrophoben Filters tritt Messung, wieviel Wasser in einer festgelegten Zeit und Testdruck in dei Porenstruktur dringt
• mikrobiologische Qualität (5.1.4) Anforderungen ergeben sich aus dem Applikationsort: parenteral: steril kutan: max. 10² KBE pro g bzw. ml →schwer geschädigt: steril peroral: max. 10³ bzw. max. 10 Bakterien und max. 10² Pilze pro g bzw. ml
• Konservierungsmittel sind chemische Stoffe, die in niedrigen Konzentrationen eine Vermehrung von MO verhindern (bakteriostatisch) oder MO abtöten (bakterizid) sie sollen sich durch eine weitgehende Verträglichkeit auszeichnen sie dienen der Aufrechterhaltung der produzierten mikrobiologischen Reinheit während der Lagerung und Anwendung besonders bei sterilisierten Mehrdosenarzneimitteln, aber auch bei Zubereitungen mit geringeren Anforderungen
• Konservierungsmittel - Wirkmecchanismen Wirkung an der Zellmembran vorwiegend oberflächenaktive Stoffe (Invertseifen) Wirkung im Zellinneren die meisten Konservierungsmittel nur lipophile Verbindungen gelangen durch Diffusion in's Zellinnere (Verteilungskoeffizient) nur die undissoziierte Form ist wirksam
• Konservierungsmittel - Auswahlkriterien Verträglichkeit: in den gebräuchlichen Konzentrationen dürfen keine toxischen, allergischen oder Sensibilisierungserscheinungen auftreten (Applikationsart) Kompatibilität mit Wirk- und Hilfsstoffen sowie Packmaterialien chemische Stabilität (Hitze) Geruch und Geschmack (orale Gabe) Wirkungsspektrum pH-Wert der Zubereitung
• Konservierungsmittel: Einteilung Phenole und Phenolderivate aliphatische und aromatische Alkohole organische Quecksilberverbindungen quartäre Ammoniumverbindungen Carbonsäuren ...
• Konservierungsmittel - Phenole und Phenolderivate parenteral: Phenol Cresol Chlorocresol peroral und dermal: Methyl-4hydroxybenzoat Propyl-4-hydroxybenzoat
• Konservierungsmittel: aliphatische und aromatische Alkohole Chlorobutanol: parenteral Benzylalkohol: dermal, parenteral, z.T. ophthalmologisch
• Konservierungsmittel: organische Quecksilberverbidnungen nasal, auricular, rektal, vaginal, ophthalmologisch Phenylmercuriacetat Phenylmercuriborat Phenylmercurinitrat Thiomersal
• Konservierungsmittel: quartäre Ammoniumverbindungen dermal, nasal, auricular, ophthalmologisch Benzalkoniumchlorid Cetylpyridiniumchlorid Cetrimid
• Konservierungsmittel: Carbonsäuren peroral, dermal Sorbinsäure Benzoesäure
• Konservierungsmittel: weitere Chlorohexidinacetat: ophthalmologisch, peroral, dermal
• Emulsionen: Konservierung Problemati: Verteilung des Konservierungsmittels zwischen der hydrophilen und lipophilen Phase: VK: c0/cw dies ist eine Vereinfachung, keine Berücksichtigung der Tenside bei feststehender Menge (Rezeptur) und VK ergibt sich die Konz. aus dem Phasenvolumenverhältnis zusätzlich ist die Dissoziation zu berücksichtigen: cw, ges.= cw, undiss.+cw, diss. VK= c0/cw, undiss.

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