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• Dosierpulverinhalatoren (DPI) Anwendungsfehler fehlerhafte Haltung unvollständige Dosierung (Kapsel, Blister) ausatmen in den Inhalator unzureichende Trocknung nach Reinigung falsche Lagerung ungenügender Inspirationsfluss (Kleinkinder, Schwerkranke)
• Pulverinhalatoren - Vorteile leichte Handhabung keine Synchronisationsprobleme geringe Partikelgschwindigkeit umweltfreundlich(?) kein Kältereiz nicht temperaturempfindlich
• Pulverinhalatoren - Nachteile feuchtigkeitsempfindlich Hustenreiz durch Träger Inhalation wird u.U. nicht bemerkt Atemstromstärke kann Effektivität beeinflussen
• MAGhaler weitgehend atemflussunabhängig (Desaggregation und Mobilisation durch Patienten entfallen) Ringtablette anstatt Rexervoir wenig feuchtigkeitsempfindlich zwei Jahre wiederverwendbar Aerosolfreisetzung von akustischem Signal begleitet lageunabhängige Anwendung
• Immunsera Flüssige oder gefriergetrocknete Zubereitungen, die gereinigte Immunglobuline (Antikörper) oder Immunglobulinfragmente  enthalten, die aus dem Serum oder Plasma von immunisierten Lebewesen gewonnen werden
• Impfstoffe (Vakzine) Zubereitungen, die Substanzen enthalten, die eine spezifische, aktive Immunität gegen das infizierende Agens oder das von ihm gebildete Toxin induzieren
• Immunsera und Impfstoffe dienen zur Immunisierung gegen Infektionskrankheiten man unterscheidet zwischen zwei Arten der Immunisierung passive Immunisierung > durch Immunsera aktive Immunisierung > durch Impfstoffe Prinzip: durch Bildung von Antikörper-Antigen-Komplex wird das Pathogen in seiner Wirkung komplexiert
• passive Immunisierung es werden Ak appliziert (i.m., i.v.), die aus einem immunen Fremdorganismus stammen sofortiges Einsetzen des Impfschutzes sowohl therapeutische als auch prophylaktische Anwendung möglich relativ kurzfristige Wirkung (bis zu 3 Monaten) bewahrt nicht von einer Zweiterkrankung
• passive Immunisierung: Überblick zuerst werden Pferde mit abgeschwächten Erregern geimpft die von den Pferden gebildeten Antikörper werden entnommen ein Mensch infiziert sich mit dem Erreger der Erkrankte erhält die gezüchteten Antikörper
• passive Immunisierung Antikörper vom Tier (heterologe Seren) Fremdeiweiße können sensibilisierend wirken (bei erneuter Gabe ist mit Immunreaktionen des Körpers zu rechnen) Fremdeiweiße werden schneller abgebaut gezielte Immunisierung (z.B. Gewinnung von Anti-Diphterietoxin vom Pferd) humane Antikörper (homologe Seren) gute Verträglichkeit wiederholte Anwendung möglich längere Wirkung teuer
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• aktive Immunisierung Zubereitung enthält spezifische, modifizierte Antigene in Form von abgetöteten oder abgeschwächten Bakterien, Viren oder Toxoiden Antikörper werden im Organismus als Immunantwort auf Antigene gebildet Impfschutz erst nach einigen Wochen aktiv Schutz meist über viele Jahre anhaltend (durcch Bildung von gedächtniszellen)
• Lebendimpfstoffe lebende, aber geschwächte Erreger nur noch begrenzt vermehrungsfähig im Idealfall keine Beeinträchtigung des Wohlbefindens Virulenz wird typischerweise durch mehrfache Passagen (bes. Nährböden, Zellkulturen) entsprechend geschwächt bzw. bei Kenntnis der Virulenzgene inaktiviert
• Totimpfstoffe keine vermehrungsfähigen Viren oder Bakterien Immunogenität muss erhalten bleiben meist sehr schwache Immunantwort, deswegen Einsatz von Wirkverstärker > Adjuvantien meist mehrmalige Applikation in bestimmten Zeitintervallen, um eine Immunität zu gewährleisten Vollkeim-Impfstoff: Erreger als Ganzes inaktiviert (z.B. durch Hitze) Toxoid-Impfstoff: entgiftetes Exotoxin > Toxoid (z.B. durch Behandlung des Toxins mit Formaldehyd)
• Subunit-Vakzine um Nebenwirkungen zu verringern und die Effektivität des Impfstoffs zu erhöhen, werden nur die Fragmente der Organismen, die als Antigen wirken, zum Impfstoff verarbeitet z.B. Proteine, Glykoproteine, Polysaccharide, Glykolipide
• Adjuvantien Adjuvantien sind Hilfsstoffe, deren Aufgabe es ist, die Immunreaktion des Körpers zu verstärken bzw. überhaupt zu ermöglichen sie sind an das Antigen gebunden führen zu einer verlangsamten Freigabe, somit längere Wrkung verursacht eine lokale Gewebsreizung und verstärkt somit die Immunreaktion
• Adjuvantien: Beispiele Aluminiumsalze sind die am meisten genutzten Adjuvantien, alle anderen dienen eher den Forschungszwecken Aluminiumsalze: Aluminiumhydroxid, - phosphat Lipid A und Derivate: Fragmente der Lipopolysaccharide (bakterielles Entotoxin) Saponine: pflanzliche Triterpenglykoside Muramyldipeptide: Bestandteile von Bakterienzellwänden NBP: synthetisches Tensid Zytokine: Interleukine, TNF, Interferon Choleratoxin, B-Einheit: Mucosaadjuvans
• Impfstoffe und Sera: Hilfsstoffe Impfstoffe sind i.d.R. parenteral applizierte Lösungen, die entweder als Lösung oder als gefriergetrocknete Substanzen geliefert werden, somit ggf. Hilfsstoffe nötig: Isotonisierungsmittel Stabilisatoren Konservierungsmittel: in gefriergetrockneten Produkten und EDOs i.d.R. nicht zulässig; für Lösungen in Mehrdosenbehältnissen kann nach Notwendigkeit Konservierungsmittel zugesetzt werden Konservierungsmittel dürfen die Wirksamkeit und Unschädlichkeit des Impfstoffes nicht beeinträchtigen
• Impfstoffe: Herstellung Herstellung von Impfstoffen erfolgt in den meisten Fällen über ein Saatgut-System ständige In-Prozess-Kontrollen sind nötig, da Ausgangsmaterial lebende Organismen sind und diese einer biologischen Variabilität unterliegen die zu vermehrenden Bakterien- und Virusstämme sind Produkte jahrelanger gezielter Selektion
• Impfstoffe: Herstellungsschritte Zellkultur Zellanlage und Vermehrung Infektion und Virusvermehrung Zellseparation Reinigung/Inaktivierung Vorreinigung, Aufkonzentration Hauptreinigung Feinreinigung Konfektionierung Abfüllung Konfektionierung
• Kompatibilität Kompatibilität beschreibt die Verträglichkeit einzelner Bestandteile des Arzneimittels untereinander Unverträglichkeiten treten meist während des Herstellungsprozesses oder unmittelbar nach der Herstellung auf Inkompatibilitäten können auftreten zwischen Wirkstoffen Hilfsstoffen Verpackungsmaterialien
• treten Inkompatibilitäten auf, kann... die Wirkung des Arzneimittels gemindert werden die exakte Dosierung nicht gewährleistet werden eine optische unvorteilhafte Veränderung auftreten, die die Compliance mindert
• Inkompatibilitäten: Ursachen physikalische Inkompatibilität chemische Inkompatibilität physikalisch-chemische Inkompatibilität man unterscheidet: manifeste Inkompatinilitäten: unerwünschte Veränderung ist sensorisch wahrnehmbar durch die Optik, den Geruch, Geschmack, ... larvierte Inkompatibilitäten: sensorisch nicht erkennbare Unverträglichkeiten: unsichtbar
• Beispiel für eine Inkompatibilität p-Hydroxy-Benzoesäureester als Konservierungsmittel Macrogol als Hilfsstoff Polyvinylchlorid, weich, als Primärpackmittel Bindung von Paraben an Macrogol Sorption von Paraben an Polyvinylchlorid Anlösen von Polyvinylchlorid in Macrogol
• Stabilität beschreibt die Stabilität eines Arzneimittels während der Lagerung bestimmte Stabilitätsuntersuchungen prüfen die wesentlichen Qualitätsmerkmale des Arzneimittels bei definierten Lagerbedingungen und Zeiten Arzneimittel gilt als stabil, wenn Qualitätsnerkmale innerhalb einer bestimmten Zeit nicht mehr den Anforderungen entsprechen Instabilität ist meist eine Folge von Einflüssen durch Umweltfaktoren Stabilitätsuntersuchungen bilden die Grundlage für die Festlegung von Haltbarkeitsfristen
• Stabilität: wesentliche Qualitätsmerkmale Gehalt galenischer Zustand sensorisch wahrnehmbare Eigenschafte mikrobiologische Beschaffenheit toxikologische Beschaffenheit therapeutische Aktivität meist keine scharfe Trennung zwischen Instabilität und Inkompatibilität möglich, da Inkompatibilitäten Ursachen für Instabilitäten sein können
• Ursachen für Instabilitäten chemische Ursachen für Instabilität Hydrolyse Oxidation pHEinstellungen Umlagerunge physikalische Ursachen von Instabilität Änderung der Konsistenz Änderung der Kristallstruktur mikrobielle Verunreinigung Einflussfaktoren Temperatur Licht Feuchtigkeit Sauerstoff
• Instabilitäten Umweltfaktoren energetisch: Temperatur Licht Bewegung stofflich: Feuchte Sauerstoff Mikroorganismen Arzneimittel: Wirkstoff Hilfsstoffe Packmittel insgesamt langsame Veränderungen mit Einfluss auf Wirkstoffgehalt und galenischen Zustand
• Inkompatibilität Procain HCl 1,5 g Bentonitgel 15% ad 50,0 g Kation-Anion WW Lösung: Verwendung eines neutralen Gelbildners
• Inkompatibilität Clotrimazol 2% Salicylsäure 10% ger. Wasser problematisch, da nicht im pH-Optimum Salicylsäure verursacht einen pH von ca. 3 Clotrimazol hat ein pH-Optimum von 7-8
• pH-Optima ausgesuchter Wirkstoffe Clotrimazol pH 7-8 Erythromycin     pH 8-10 (Suspensionen), pH 8-8,5 (Lösungen) Betamethason-17-Valerat   pH 2-5 Clobetasol-17-propionat      pH 4-6 Triamcinolonacetonid    pH 2-9 Harnstoff   pH 4-8
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• Stabilität/Inkompatibilität: Plausibilitätsprüfung eine Plausibilitätsprüfung ist bei jeder Rezeptur durch einen Apotheker durchzuführen oft werden frei komponierbare Rezepturen von Ärzten verschrieben, die der Kontrolle bedürfen Apotheker ist Arzneimittelspezialist und hat das nötige Wissen über die Galenik Verantwortung der Rezepturen trägt der Apotheker Apotheker haftet für Rezepturfehler!!!!
• Rezepturen: Plausibilitätsprüfung Prüfung der Plausibilität Indikation für Wirkstoff und Wirkstoff-Kombinationen Sinnfälligkeit der Kombination der Wirkstoffe und Grundlagensysteme Prüfung der Konzentrationen der Wirkstoffe (Über)Dosierung Prüfung der pH-Stabilitätsoptima der Wirkstoffe Harmonie oder große Differenzen Prüfung der Kompatibilitäten der Wirkstoffe untereinander der Wirkstoffe mit Hilfsstoffen der Hilfsstoffe untereinander Prüfung der mikrobiellen Stabilität ausreichende Konservierung Wirksamkeit der Konservierungsmittel innerhalb des optimalen pH-Bereichs Prüfung der Photostabilität der Wirk- und Hilfsstoffe Zugabe von Antioxidantien eventuell erforderlich geeignetes Abgabegefäß Prüfung der Aufbrauchfristen Unterschiede für Wirk- und Hilfsstoffe Anlehnung an NRF-Vorschriften
• Gleichgewicht vs. Kinetik Gleichgewicht Sättigungslöslichkeit Adsorptionsgeschwindigkeit Sorptionsisotherme Verteilungskoeffizient Grenzflächenspannung Gleichgewichtsfeuchte oder - dampfdruck Kinetik Lösungsgeschwindigkeit Freisetzung Mischen, trocknen, .. Sedimentation, Koaleszenz Reaktionskinetik Sterilisation: Absterbekinetik Pharmakokinetik
• Stofftransport Zeitabhängigkeit des Transports von Molekülen dM/dt: Massenfluss Diffusion: Eigenbeweglichkeit von Molekülen unter der Triebkraft eines Konzentrationsgradienten Konvektion: Bewegung von Molekülverbänden zwei Phasen: Stoffübergang: Penetration drei Phasen: Stoffdurchgang: Permeation
• Diffusion: 1. Fick'sches Gesetz dM/dt=-DA*dc/dx dt: Zeit dM/dt: Massenfluss A: Fläche D: Diffusionskoeffizient dc/dx: Konzentrationsgradient J: Massenstrom (Flux) Voraussetzung: Fließgleichgewicht ist eingestellt J=dM/(A*dt)=-D*dc/dx Masse/Zeit=Länge²/Zeit*Länge²*Masse/(Länge³*Länge)
• Diffusionskoeffizient nach Einstein D=RT/(Na6πηr)=1/(6πηr)*kt [cm²/s] R: allg. Gaskonstante T: absolute Temp. [K] Na: Avogadrosche Zahl η: Viskosität des Mediums [Pas] r: hydrodynamischer Radius des diffundierenden "Teilchens" [m] k: Boltzmann-Konstante
• Diffusion: Auflösung Nernst-Brunner: dM/dt=dMg/dt=D*A*(cs-c)/h Noyes-Whitney: dc/dt=D*A/V*(cs-c)/h Annahme: sink-Bedingungen (c<1/3*cs bis 1/10*cs) -dM/dt=dMg/dt=D*A/h*cs dM/dt: Lösungsgeschwindigkeit cs: Sättigungskonzentration (abh. von pH, Modifikation, KI, ..)
• Auflösung: HixsonCrowell spezifische Oberfläche der Partikel ändert sich bei isometrischer Volumenänderung Aspez=k*M-2/3 für monodisperse Systeme und M0<<Ms: M01/3-M1/3=Mgel1/3=kt M0: eingesetzte Substanzmenge Ms: zur Sättigung benötigte Substanzmenge M: ungelöste Substanzmenge Mgel: gelöste Substanzmenge
• Diffusion Rate & Solubility Nernst-Brunner: Abnahme der festen Masse dmR/dt=-DA/δ(cs-c) Ostwald-Freundlich (Kelvin-Gleichung) cs(r)/cs(∞)=exp(2γstvc/rRT) γst: Grenzflächenspannung vc: molares Volumen r: Radius
• Lösungsgeschwindigkeit Sink-Bedingungen Sink-Bedingungen (<1/3 bis 1/10 cs, früher <1/10 cs) z.B. zu Beginn des Auflösungsprozesses mit c→0 und F=const. dc/dt=k1*cs dc=k1*cs*dt c=k1*cs*t=k0*t k0: Geschwindigkeitskonstante nullter Ordnung (Konz./Zeit) Kinetik 0. Ordnung
• Lösungsgeschwindigkeit Non-sink-Bedingugen F=const. dc/dt=[D*F/(d*V)]*(cs-c) dc/(cs-c)=k1*dt [-ln(cs-c)]=[k1*t] -ln(cs-c)+ln cs=k1*t ln(cs-c)=lncs-k*t Geschwindigkeitskonstante erster Ordnung (Zeit-1) Kinetik erster Ordnung
• Lösungsgeschwindigkeit Parameter Temp. T Diffusionskoeffizient D Sättigungskonzentration cs Viskosität des LM η Diffusionskoeffizient D adhärierende Schicht d pH des LM Sättigungskonz. cs Ionenstärke des LM Sättigungskonz. cs Grenzflächenspannung γ Fläche F Rührgeschwindigkeit adhärierende Schicht d
• Auflösung: Parametrisierung von Kurven empirische Parameter ein oder mehr Punkte: t50%, t90%, M60min nur einer oder wenige Messwerte werden verwendet statistische Momente alle Werte gehen ein: AUC, MRT, VRT Konvolution, Dekonvolution Funktionsparameter Konstanten in Geschwindigkeitsgleichungen
• empirisch Unter Empirie (von gr. εμπειρία empeiría ‚Erfahrung, Erfahrungswissen‘) wird eine im Labor oder im Feld durchgeführte methodische Sammlung (oft Erhebung) von Daten verstanden.
• empirische Parameter Bestimmung diskreter Werte im Verlauf der Aufläsung auch bei komplizierter oder unbekannter Fregabekinetik bestimmbar großer Informationsverlust Beispiel: Zeitparameter t10%, t50%, t75%, t90% (=Zeit, nach der 10%, ..., des Arzneistoffs gelöst sind) Dissolution Test der USP, Bsp. Digitoxin Tabletten ≥60% in 30 min (500ml) ≥ 85% in 60 min (500 ml)
• Trapezregel Die Fläche unter der Kurve zwischen gegebenen Zeitpunkten wird nach der Trapezregel ermittelt Mit dieser Gleichung werden alle einzelnen Flächen vom Zeitpunkt der Gabe (t0) bis zum letzten Zeitpunkt der Gabe (tn) bestimmt die AUC(t0-tn) ist die Summe der einzelnen Flächen AUC(t0-tn)=[(c0+c1)/2]*(t1-t0)+[(C1+c2)/2]*(t2-t1)+...
• statistische Momente Kurvenfläche AUC=S0; Dimension ZeitxMasse mittlere Auflösezeit/mittlere Verweilzeit MRT=Tdiss=S1/S0; Dimension Zeit MRT=ABC/M∞=tmax-AUCtmax/M∞ Varianz der Auflösezeit VRT=S2/S0-(S1/S0)²=S2=AUC=-MRT²; Dimension Zeit²
• Funktionsparameter genaueste Beschreibung sämtliche (viele) Messwerte gehen ein teilweise Informationen über den Mechanismus Voraussetzung: es besteht ein einfacher Zusammenhang Bsp.: Mt=k*tn log Mt=log k+n*log t
• Korsmeyer-Peppas Plot Mt=k*tn log Mt=log k+n*log t n gibt Auskunft über den Mechanismus der Freisetzung n=0,5: Matrixfreisetzung n=1: Freisetzung 0. Ordnung
• Freisetzung Funktionsparameter Noyes-Whitney: M=M0*(1-e-k(t-t lg))             ln (M0-M)=-kt Weilbul (RRSB) M=M0*(1-e-(t-t lag)^b/a) log[-ln(1-M/M0)]=b*log(t-tlag)-log a Hixson-Crowell M=M0-(M01/3-kt)3 M01/3-M1/3=kt nullte Ordnung: M=k*t Korsmeyer: M=k*tn Higuchi: M=k*√t

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