GIT - Prokinetika/Antidiarrhoika

physiologische Darmperistaltik: zirkuläre (innere) Muskulatur → Transportlängsgerichtete (äussere) Muskulatur → Durchmischung Indikationen: Megaösophagus, verzögerte Magenentleerung, Megacolon, postoperativer Ileus, Caecumdilatation Kontraindikationen: Fremdkörper, Ileus, Magendrehung, IBD enterisches Nervensystem: Beteiligt an Regulation von Immunnabwehr, Hormonen, Enzymen, Absorption und Motilität peristaltischer Reflex: 1. intrinsisches primäres afferentes Neuron → schüttet Serotonin aus → aktiviert 2. intrinsisches primäres afferentes Interneuron → SP (Substanz P, CGRP, ACh ausgeschüttet) → aktiviert a) ausführendes Interneuron (SP oder ACh)b) ausführendes Motorneuron (SP oder ACh)c) ausführendes Neuron (Serotonin oder ACh)d) inhibitorisches Motorneuron (VIP = vasointestinales Peptid, ATP oder NO)

Wirkstoffe - Rezeptor: Carbachol, Betahnechol → M (Muskarin → cholinerg)Metoclopramid → Dopamin, SerotoninCisaprid → SerotoninNeostigmin → ACh-EsteraseDomperidon → DopaminErythromycin, Motilin → Motilin-Rezeptor allgemein Funktionen: stimuliert Magenentleerungerhöht Peristaltikerhöht z.T. Sekretionwirken z.T. antiemetisch

Mimetika = verstärken etwas direkt wirkende Parasympathomimetika: stimulieren iwe ACh; cholinerge (M)-Rezeptoren; werden wesentlich langsamer abgebaut als Acetylcholin (wirken 1-2h) Wirkstoffe → Carbachol, BetanecholIndikationen → Atonien des Magens, des Darmes und der BlaseApplikation → sc, sehr potent Nebenwirkungen → muskarin: EB, DF, Darmruptur, HarnabsatzNebenwirkungen → nikotin: SchwitzenNebenwirkungen → motorische Endplatte: Muskelfaszikulationen Antidot → Atropin oder Butylscopolamin indirket wirkende Parasympathomimetika: verstärken ACh-Wirkung durch Hemmung der ACh-Esterase → ACh wird im synaptischen Spalt weniger schnell abgebaut (in Cholin und Acetat) Wirkstoffe → Neostigmin, Physostigmin ungeeignet (ZNS-gängig)Indikationen → Trichobezoare, Glaukom, Magen-Darm-Atonien, Myastenia GravisApplikation → oral zur Auflösung von Trichobezoaren, systemisch (sc) für Atonien Antagonist → Parasympatholytikum → Atropin, Butylscopolamin

Modulation der Rezeptoren: Freisetzung von ACh aus enterischen Neuronen durch Kombination von verschiednen Mechanismen → 1. Hemmung der inhibitorischen Interneuronen durch Serotonin-Antagonisten2. Anregung exzitatorischer Neuronen durch Serotonin-Agonismus3. Antagonismus an dopaminergen Neuronen Wirkmechanismen: D2-Antagonist → Metoclopramid5-HT-Antagonist → Metoclopramid, Cisaprid5-HT-Agonist → CisapridMotilin-Agonist (ACh-Esterase-Hemmer) → ErythromycinBHS-gängig → Metoclopramidantiemetisch → Metoclopramid, Cisaprid, (Erythromycin) Antiemetika: Metoclopramid → Dopamin- udn Serotonin-Antagonist, Antidot für Apomorphin-induziertes Erbrechen Wirkung → Steigerung der GIT-MotilitätNebenwirkungen → Sedation

Megaösophagus → Bethanechol (M-Agonist) Magenentleerung → Erythromycin (am Besten Cisaprid, aber verboten), Metoclopramid Dünndarm → Tegaserod (partieller Serotonin-Agonist), (Cisaprid), Domperidon Colon-Obstipation → Misprostol (PGE Analog), (Cisaprid), Erythromycin

Diarrhöe: erhöhte Sekretion, erhöhte propulsive Kontraktionen, weniger Durchmischungs-Kontraktionen, Transitzeit vertieft, Absorption erniedrigt aktive Sekretion: Stimuli Mukosa, Submukuosa → Prostaglandine/Leukotriene, reaktive O2-Metaboliten Blut, hormonelle Stimuli → Serotonin, VIP, Calcitonin Stimuli im Lumen → Enterotoxine, FS pathophysiologische Mechanismen Diarrhöe: Absorption durch Enterozyten vermindert → z.B. E.Coli (Enterotoxin)Anwesenheit von osmotisch aktiven Substanzen → Laktose Malabsorptionerhöhte propulsive Aktivität → Kontaktzeit verringert → IBDerhöhte Sekretion von Fl. und Elektorlyten → Anionensekretion stimuliert

ENS und intestinale Sekretion: Stimulation enterochromaffiner Zellen im Darm → Serotonin ausgeschüttet → stimuliert Plexus submukosus des ENS → ACh/VIP/SP/NO/PGE ausgeschüttet → stimulieren Epithel → Sekretion → Serotonin als Mediator für intestinale Hypersekretion Ablauf der Sekretion: sowohl Hormone wie PGE und VIP als auch Laxantien (und damit auch Diarrhöe) führend dazu, dass im Enterozyten mehr cAMP produziert wird a) → Hemmung der Na-Resorption von Elektrolyten durch Blockierung der K/Na-Pumpe b) → Stimulation der Sekretion von Anionen Diarrhöe: wichtige Fragen Handelt es sich um Enterotoxine? → auf keinen Fall Antidiorrhoika geben → sonst bleiben Toxine noch länger drin weil  Transitzeit wieder erhöht Ist Mukosa intakt? → meistens ja Ist GIT-Motilität verstärkt? werden andere Arzneimittel eingesetzt?

Therapie von DF-Erkrankungen: 1. Elektroly- und Flüssigkeitsersatz2. Azidoseausgleich3. kausale Therapie4. Opiate → symptomatische Therapie5. Parasympatholytika → symptomatische Therapie Rehydratation: WHO-Lösung → NaCl, KCl, Bicarbonat (gegen Azidose), Glukose (Co-Transport für Na), H2O → oral, parenteral Glukose → Co-Transport für Na + zieht Wasser mit → Absorption weiter erhöht (funktioniert nur, wenn Mukosa intakt)

Sekretion bedingt durch Adenylatcyclase → mehr cAMP → Hemmung des Na-Co-Transporters → Steigerung der Sekretion Resorption von Na, Cl, Glukose und AS wird über Na-Co-Transporter gewährleistet → Voraussetzung = Mukosa intakt Na gekoppelten Transportvorgänge von Glukose und AS werden durch cAMP nicht beeinflusst → Therapieansatz

Wirkungen: Analgesie, Euphorie, Sedation, Hypnose, emetische Wirkung, antiemetische Wirkung (hohe Dosen), hustendämpfend, Blutdrucksenkung, Bradykardie Wirkungen im GIT: verzögerte Magenentleerung, erhöhte Absorption, weniger Sekretion, induzieren Segmentierung, weniger propulsive Kontraktionen Wirkort: Opiate wirken auf Opiatrezeptoren im Plexus myentericus → propulsive Motorik und sekretorische Aktivität selektiv vermindert

Opioidanalgetika (Morphintyp): a) natürliche → Opium, endogen → Endomorphinb) halbsynthetisch → Hydromorphinc) synthetisch → Fentanyl, Methadon, Buprenorphin, Butorphanol, Loperamid (Imodium) Loperamid: Indikation → chronischer, unstillbarer Durchfall mit starker Sekretionsaktivität Applikation → oral, wird kaum resorbiert Nebenwirkungen → selten, evtl. paralytischer Ileus nach längerer Therapie, evtl. enterale Resorption bei Jungtieren → Atemdepression, Hypotonie Wirkung → im Plexus myentericus → segmentale Kontraktionen, erhöhte Sphinkteraktivität, weniger propulsive Motorik, verminderte Sekretion Kontraindikationen: Endotoxin-induzierte Diarrhöe, Stenosen im GIT, Pseudomembranäse Colitis, bakterielle Enteritis (Diarrhöe durch Salmonellen, Enterotoxine, E.Coli) bei Katzen → Exzitation, bei Neugeborenen → Diarrhöe + BHS noch nicht ganz intakt → ZNS-gängig

Parasympatholytika: senken bei Spasmen erhöhten Darmmukosatonus, wenig ZBS-gängige Mittel wie Butylscopolamin und Prifinumbromid sind Atropin vorzuziehen Indikationen → nach Vergiftungen mit Organophosphaten andere Applikationen (z.B. in Kombination mit Chemotherapeutika) → sinnlos, weil oft DF verschlimmern Cyclooxigenasehemmer: Hemmung übermässiger Sekretion durch bakterielle Toxine Glukokortikoide: bei allergischen Enteritiden andere Mittel: Adsorbentien, Adstringentien, Styptika (lokale Wirkung) Aktivkohle: hat sehr grosse OF → Absorption stark erhöht

Therapieziele: 1. Flüssigkeitssubstitution2. Hemmung der Sekretion3. Ursache therapieren4. niemals Transitzeit verlängert (mit Antidiarrhoika)

Glukokortikoide, andere sabole Steroide: stimulieren auch Na-Absorption Vitamin B Benzodiazepine: Stimulation des Hungerzentrums, Appetit-Stimulans beim RInd