Endokrinologie - Physiologie (Fach) / Signaltransduktion, Insulin (Lektion)

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• Hormone Definition Einteilung produzierende Drüsen chemische Struktur Definition: physiologische Wikrstoffe, die (meist ) in endokrinen Drüsen produziert werden und über Blut ihre Erfolgsorgane (mit entsprechenden Rezeptoren) erreichen. sie sind in sehr geringen Konzentrationen wirksam Einteilung: glandulär → Produktion in endokrinen Drüsen, Sekretion, Transport über Blutbahn (humoral) aglandulär → = Gewebshormone → Zytokine (Interleukine, Interferone, Chemokine), biogene Amine (Histamin, Serotonin), Eicosanoide (PG, Leukotriene), Gase (NO), Neurotransmitter (Acetylcholin, GABA) produzierende Drüsen: Hypothalamus (übergeordnet), Hypophyse, Epiphyse, Schilddrüse, Nebenschilddrüse, Pankreas, Nebennieren, chemische Struktur: Steroidhormone, Peptid- und Proteohormone, AS-Derivate, FS-Derivate
• Steroidhormone Proteo- und Peptidhormone AS-Derivate Steroidhormone: Glukokortikoide → CortisolMineralkortikoide → AldosteronÖstrogene → ÖstradiolAndrogene → TestosteronGestagene → Progesteron → alle von Cholesterin abgeleitet Proteo- und Peptidhormone: Insulin, Oxytocin, Prolaktin, Wachstumshormone, alle Releasinghormone, alle Gonadotropine, Parathormon,... AS-Derivate: Schilddrüsenhormone, Serotonin, Melatonin, Adrenalin/Noradrenalin→ für Bildung von (Nor-)Adrenalin sind 3 Vitamine wichtig
• Signalübertragung über Botenstoffe 6 Schritte 1. Synthese des Botenstoffes → lipophile meist im Zytoplasma, Peptidhormone und hydrophile Botenstoffe meist im ER 2. Freisetzung (Sekretion) → lipophile durch Diffusion durch die Cytoplasma-Membran, hydrophile durch sekretorische Granula 3. Transport zur Zielzelle → über den Blutkreislauf oder durch Diffusion (lipophile) 4. Bindung an spezifische Rezeptoren → an Zelloberfläche oder intrazellulär (z.B. Transkriptionsfaktoren) 5. Aktivierung eines intrazellulören Signals → oft über Adapterproteine, sekundäre Botenstoffe oder Signalkaskade 6. Ausschalten des Signals (und Entfernung des Botenstoffes) → durch Endozytose und Abbau von Rezeptoren und/oder Ligand, oder durch enzymatische Inaktivierung des Botenstoffes oder Deaktivierung von Signalmolekülen (Dephosphorylierung, Spaltung von GTP bei G-Proteinen,...)
• Singalübertragung Formen Hormone und Rezeptoren: lipophil, hydrophil Formen: Parakrin → durch Diffusion direkte Wirkung auf benachbarte ZelleJuxtakrin → für WW mit Rezeptoren auf Zielzelle direkter Zell-Zell-Kontakt nötigEndokrin → Signalmolekül wird von sez. Zelle in Blutbahn abgegeben und wirkt an einer oft weit entfernten ZielzelleAutokrin → die von der sez. Zelle gebildete Signalmoleküle wirken auf diese Zelle slebst der auf Nachbarzelle vom gleichen Zelltyp Hormone und Rezeptoren: lipophile Hormone → z.B. Steroide wie Progesteron durchdringen die Zellmembran durch Diffusion und binden an intrazelluläre Rezeptoren hydrophile Peptid-Hormone → können nicht durch Membran diffundieren und binden an Zelloberflächen-Rezeptoren, z.B. Insulin, Glucagon, WF, werden oft aus einer inaktiven Proform gebildet
• Signalübertragung intrazelluläre/nukleäre Rezeptoren Überblick über Membran-Rezeptoren intrazelluläre/nukleäre Rezeptoren: z.B. Steroidhormon diffundiert in Zelle → dort ist DNA-Bindungsdomäne des Hitzeschockproteins durch Hsp90 blockiert → dieses wird nun aber abgelöst → Kernlokalisationssequenz des Hitzeschockproteins wird aktiviert → nach Dimerisierung Transport in Zellkern → Bindung an Enhancer-Sequenz → Aktivierung der Transkription Überblick über Membran-Rezeptoren: a) G-Protein gekoppelte Rezeptoren → z.B. Adrenalin- oder Serotonin-Rezeptoren b) Ionenkanalrezeptoren → z.B. Acetylcholinrezeptoren c) Tyrosin-Kinase gekoppelte Rezeptoren → z.B. Interferon-Rezeptoren → aktivieren intrazelluläre Tyrosin-Kinase (Kinasen übertragen P-Gruppen + Tyrosin kann eben phoshporyliert werden) d) Rezeptoren mit eigener Enzymaktivität → z.B. Rezeptor.Tyrosinkinase
• Signalübertragung sekundäre Botenstoffe (second mesenger) werden meist intrazellulär gebildet oder freigesetzt, wenn bestimmte Botenstoffe entsprechende Rezeptoren und Signalwege aktivieren übertragen oder verstärken Signal intrazellulär a) cAMP → cyclisches Adenosinmonophosphatb) cGMP → cyclisches Guanosinmonophosphatc) DAG → Diacylglycerin (1 FS weniger als ein Triglycerid)d) Inostiol-triphosphat (Alkohol)
• Signalübertragung GTPasen als Schaltproteine G-Protein gekoppelte Rezeptoren GTPasen als Schaltproteine: 1. Trimere G-Proteine → binden an G-Protein gekoppelte Rezeptoren und übertragen das Signal an Effektorprotein (z.B: Adenylatzyklase) 2. kleine GTPasen (Ras-ähnlich) → aktive Form hat GTP gebunden, inaktive Form GDP → Regulation von WF und Differenzierung, Vesikeltransport G-Protein gekoppelte Rezeptoren: Membranproteine mit 7 Transmembranregionen, Liganden sind meist kleine hydrophile Botenstoffe (binden zwischen Helices), intrazellulär gibt es einen Bindungspartner = trimere G-Proteine (α, β und γ) Funktionen → Glukose-Metabolismus (u.a. durch Adrenalin geregelt), schnelle Signalübertragungen (Muskelkontraktionen, Herzfrequenz) Mechanismus → Hormon bindet → indziert Konformationsänderung des Rezeptors → G-Protein bindet Rezeptor → durch Bindung an Rezeptor ändert sich Struktur des α und GDP wird durch GTP ersetzt → α dissoziiert von β und γ → α bindet an Effektorenzym (Adenylatzyklase) und aktiviert es (zur cAMP-Synthese) → Hormon dissoziiert vom Rezeptor → durch GTP-Hydrolyse löst sich α von von Effektorenzym und bindet wieder β und γ → starke Signalverstärkung (nötig wegen tiefen Hormonkonzentrationen) oft sind Effektorenzyme wie G-Protein gekoppelte Rezeptoren Membranproteine mit mehreren Transmembranregionen → Diffuisonsstrecken gering
• Signalübertragung Rezeptor-Tyrosinkinase Effekte sekundärer Botenstoffe (cAMP) Rezeptor-Tyrosinkinase: dimerisieren nach Bindung des Liganden (z.B. Wachstumshormon) → gegenseitige Phosphorylierung von Tyrosinresten auf cytoplasmatischen Domänen → Bindung von Adapterproteinen an P-Tyr-Resten über S-S-Domänen → weitere Signalmoleküle aktiviert (kleine GTPasen) → Signal an weitere Signalwege weitergeleitet effekte sekundärer Botenstoffe: Verstärkung des Eingangssignals, am Bsp cAMP → cAMP-abhängige Kinase wird aktiviert (Proteinkinase A), im Ruhestand als Tetramer inaktiv (2 regulatorische + 2 katalytische Einheiten) → Bindung von cAMP (kooperativ) an regulatorischen Einheiten → Dissoziation und Aktivierung der katalytischen Einheiten → Substratbindungsstellen der PKA werden frei → Serylreste der Substrate können phosphoryliert werden
• Signalübertragung sekundäre Botenstoffe: Phosphatidylinositol-Derivate, NO und cGMP Phosphatidylinositol (PI): membranständige PI-Kinasen bilden PI-Derivate PIP → Spaltung von PIP durch Signalenzym Phospholipase C → Bildung der second messenger IP3 (Inositoltriphosphat) und DAG (Diacylglycerin) → IP3 z.B. erhöht intrazelluläre Ca-Konzentration → starkes Signal NO: Acetylcholin führt in Endothelzellen über Ca/Calmodulin zur Bildung von NO → diffundiert zu benachbarten glatten Muskelzellen des Blutgefässes → aktiviert Guanylatzyklase an Membran → Ansiegt des cGMP in Zellen → Museklrelaxation und Erweiterung der Blutgefässe
• Insulin Zellen in Pankreas für endokrine (exokrine) Produkte Regulation des Blutglukosespiegels Zellen in Pankreas für endokrine Produke: Langerhans'schen Inseln α-Zellen → Glucagonβ-Zellen → Insulin, Proinsulin, C-Peptid, Amylinδ-Zellen → SonatostatinF-Zellen → pankreatisches Polypeptid → Einfluss auf Sezernierung von Verdauungssäften → exokrine Funktion = Verdauungssäfte + Bicarbonat Regulation: viel Glukose im Blut → Insulin freigesetzt → Glykogen-Synthese und Triacylglycerinsynthese stimuliert + Hemmung der Wirkung von Glucagon, Katecholaminen und Glukokortikoiden wenig Glukose im Blut → weniger Insulin freigesetzt , dafür mehr Glucagon, Katecholamine und GLukokortikoide → Glykogenolyse und Glukoneogenese stimuliert + Hemmung der Wirkung von Insulin
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• Insulin Folgen von Insulin Glukose-Toleranztest Folgen von Insulin: vermehrte Aufnahme von Glukose in Muskeln und Fettgewebe Glukose-Toleranztest: Gabe oral bei gesundem Patient → starker Anstieg von Insulin, Blutglukose nimmt darauf ab Gabe oral bei Patient mit D.m. → Insulin steigt nur langsam und weniger an Gabe i.v. bei gesundem Patient → 1.Peak = Ausschüttung der Reserven, 2. Peak (schwächer als bei oraler Gabe) = Effekt von Enterohormonen fällt weg weil Intekrine durch Glukose nicht stimuliert werden und so eine verstärkte Insulinfreisetzung umgangen wird
• Insulin Synthese Mechanismus der Sekretion Synthese: Insulin, wie viele Peptidhormone aus inaktiven Vorstufen hergestellt → Präproinsulin → Porinsulin → Insulin aus RNA werden Introns genommen → mRNA verlässt Zellkern Richtung Ribosomen → Translation zum Präproinsulin → Entfernung der Signalsequenz + Disulfidbrücken gemacht → Proinsulin → C-Peptid abgespalten → Insulin mit A- und B-Kette und 3 Disulfidbrücken → in Vesikeln gespeichert C-Peptid kann klinisch gemessen werden, denn dieses wird wie Insulin in gleicher Menge freigesetzt Mechanismus der Sekretion: Verstoffwechselung von Glukose führt zu hohen ATP-Konzentrationen → schliessen der ATP-abhängigen K-Kanäle → Depolarisation → Öffnung von spannungsabhängigen Ca-Kanälen → Ca-Einstrom in Zelle → Verschmelzung der Granula mit Plasmamembran → Exozytose des Insulin
• Insulin Insulinrezeptor Hormonwirkung im Stoffwechsel von Insulin (I) Insulinrezeptor: = Rezeptor-Tyrosinkinase → tetrameres integrales Membranprotein (also mit Transmembranbereichen) → Bindung von Insulin löst Konformationsänderung aus → Tyrosinkinase in β-Untereinheit aktiviert → Autophosphorylierung → Bindung von Adapterproteinen (IRS = Insulin-Rezeptor-Substrate) Hormonwirkung im Stoffwechsel von Insulin: a) Beeinflussung durch Aktivierung des Glukosetransportes (in Zellen)b) Regulation durch Induktion und Repression von Enzymenc) Beeinflussung durch Phosphorylierung von Enzymen a) → Insulinrezeptor (auf Zelle wo Insulin regulatorisch wirkt = Hersmuskel, Skelettmuskulatur, Fettgewebe = alle Insulin-sensitiv) → Insulin bindet an Insulinrezeptor → intrazelluläre Vesikel mit Glut-4 werden in Membran eingelagert → merh Glukose kann hineintransportiert werden
• Insulin Hormonwirkung im Stoffwechsel durch Insulin (II): b) Insulinabhängige Glukoseaufnahme in Muskel- und Fettgewebe b) Regulation von Glykolyse und Glukoneogenese: Insulin induziert Glukokinase (Glukose → G-6-P), Phosphofruktokinase (Fru-1,6-P → PEP) und Pyruvatkinase (PEP → Pyruvat → Oxalacetat,...) Insulin repressiert PEP-Kinase (Oxalacetat → PEP), Fru-1,6-P2ase (Fru-1,6-P → Fru-6-P) und G-6-Pase (Glu-6-P → Glukose) jeweiliger Gegenspieler ist cAMP Glukoseaufnahme: einerseits födert Insulin die Aufnahme durch vermehrten Einbau GLUT-4, andererseits stimuliert es die Hexokinase welche in der Zelle aus Glukose G-6-P macht → kann dan gebraucht werden für Glykogen-Synthese, Glykolyse (macht wenig Sinn), Saccharid-Synthese oder Hexosemonophosphat-Weg (für RNA-Edukte)
• Insulin Aufnahme, Verwertung und Bildung von Glukose in Leber Regulation der Pyruvatdehydrogenase Glukose: aufgenommen über GLUT-2 → Insulin trennt Glukokinase von Glukokinase-Regulationsprotein (= aktivert Glukokinase) → es wird vermehrt G-6-P gemacht → jetzt stimuliert Insulin die Bildung von Glykogen (weil das G-6-P nicht sofort wieder zu Glukose verbraucht werden soll) bei viel cAMP oder Glukokortikoiden entsteht aus G-6-P aber am ER(getrennt von Glykogen-Synthese) wieder Glukose Regulation der Pyruvatdehydrogenase: macht aus Pyruvat → Acetly-CoA → Citrat-Zyklus Insulin überführt die inaktive Phospho-PDH in die aktive Dephospho-PDH indem sie die Phosphatase stimuliert Gegenspieler ist Acetyl-CoA welches die Kinase stimuliert
• Insulin Wirkungen im Stoffwechsel: Glukose, Fett, AS Glukose: 1. fördert Aufnahme von Glukose in Zellen (Skelettmuskulatur, Fettgew.)2. fördert Glukoseverwertung in Zellen → Glykolyse, Glykogensynthese und Fettsäuresynthese stimuliert3. hemmt Glukoneogenese → Blutzuckkerspiegel sinkt Fett: 1. fördert Triglyceridsynthese (Leber, Fettgew., Muskulatur)2. induziert Lipopreinlipase im Fettgew. und fördert somit Aufnahme von FS in Fettzellen3. fördert Glukoseaufnahme und somit Bereitstellung von Substraten für Fettsynthese4. hemmt Lipolyse in Fettzellen → Fettansatz AS: 1. fördert Aufnahme von AS in Zellen2. fördert Proteinsynthese3. hemmt Proteolyse und Harnstoffsynthese → Proteinmasse nimmt zu
• Insulin physiologische Effekte und molekulare Wirkungsmechanismen Insulin bindet an Insulinrezeptor → Autophosphorylierung von Tyrosin → a) kleine GTPasen werden aktiviert → Aktivierung der Genexpression → b) Phosphatidylinositol-3-Kinase aktiviert (induziert alles, PIP-Weg) → Proteinkinase B aktiviert → 1. Glykogensynthese (wenn nicht phosphoryliert) → inaktiviert durch Phosphorylierung → 2. Antilipolyse/Antiglycogenolyse → cAMP wird zu AMP → cAMP-Spiegel sinkt → 3. Glykolyse → Fru-6-P → Fru-1,6-P

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