Medizin (Fach) / Pharma - Teil 5 (Lektion)

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• Ciclosporin A Immunsuppressivum Immunsuppression Hemmung der Interleukin-2-Produktion → Aktivierung zytotoxischer T-Lymphozyten wird gemindert Cytochrom-P450-abhängige Metabolisierung → Aufgrund der geringen therapeutischen Breite muss in Abhängigkeit von der weiteren Medikation die Dosierung individuell gefunden werden Zytostatische Therapie Bindung an Multidrug Resistance Glykoprotein P-170 Nebenwirkungen: Nephrotoxisch RR↑ Neurotoxisch Fibröse Gingivahyperplasie   Diabetogene Wirkung (insb. nach Organtransplantationen) → Strenge Indikationsstellung bei: Hyperurikämie Hyperlipidämie Leberenzymerhöhungen Zunahme von Malignomen und Infektionserkrankungen Beispiel: Erhöhung des Plattenepithelkarzinomrisikos um 50% bei vorausgegangener oder gleichzeitiger PUVA (im Rahmen einer Psoriasis-Therapie) Indikation: Erkrankungen mit autoimmuner Komponente Rheumatoide Arthritis Kollagenosen (Dermatomyositis/Polymyositis, systemischer Lupus erythematodes) Vaskulitiden (Morbus Wegener) Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) Autoimmunhepatitis Lungenfibrose, Sarkoidose Multiple Sklerose Myasthenia gravis Glomerulonephritis Zytostatische Therapie Immunsuppression nach Organtransplantation Sonstiges:  - CYP 3A4 Inhibitor Erhöhtes Risiko durch Kombination von Statinen mit Fibraten, Ciclosporin und Erythromycin!    
• Tacrolimus Immunsupressivum Bindung an FKBP-12 → Hemmung von Calcineurin → IL-2-Freisetzung↓ → Aktivierung der T-Lymphozyten↓ Nebenwirkungen: Nephrotoxisch RR↑ Neurotoxisch Fibröse Gingivahyperplasie   Diabetogene Wirkung (insb. nach Organtransplantationen) → Strenge Indikationsstellung bei: Hyperurikämie Hyperlipidämie Leberenzymerhöhungen Zunahme von Malignomen und Infektionserkrankungen Beispiel: Erhöhung des Plattenepithelkarzinomrisikos um 50% bei vorausgegangener oder gleichzeitiger PUVA (im Rahmen einer Psoriasis-Therapie) Indikation: Erkrankungen mit autoimmuner Komponente Rheumatoide Arthritis Kollagenosen (Dermatomyositis/Polymyositis, systemischer Lupus erythematodes) Vaskulitiden (Morbus Wegener) Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) Autoimmunhepatitis Lungenfibrose, Sarkoidose Multiple Sklerose Myasthenia gravis Glomerulonephritis Zytostatische Therapie Immunsuppression nach Organtransplantation
• Azathioprin Immunsuppressivum Azathioprin ist ein Prodrug → hepatische Metabolisierung zu 6-Mercaptopurin  → Einbau in die DNA als "falsches" Nukleosid Zytostatischer Effekt in höherer Dosierung durch Hemmung der Zellproliferation Immunsuppressiver Effekt in niedriger Dosierung mit deutlicher Hemmung der Proliferation von Lymphozyten Nebenwirkungen: Myelosuppressiv   Verstärkung durch Interaktion mit Allopurinol   Es gibt Patienten mit genetischem Polymorphismus (verminderte Thiopurin-Methyltransferase), bei denen es zu einem langsameren Abbau und damit zur Überdosierung von Azathioprin kommen kann. Da vor der Therapie eine Testung ohne weiteres möglich ist, wird empfohlen, diese vor einer geplanten hohen Dosierung vorzunehmen. Pankreatitis, Hepatitis Indikationen: Erkrankungen mit autoimmuner Komponente Rheumatoide Arthritis Kollagenosen (Dermatomyositis/Polymyositis, systemischer Lupus erythematodes) Vaskulitiden (Morbus Wegener) Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) Autoimmunhepatitis Lungenfibrose, Sarkoidose Multiple Sklerose Myasthenia gravis Glomerulonephritis Zytostatische Therapie Immunsuppression nach Organtransplantation Interaktionen: Allopurinol: Hemmung der Xanthinoxidase  , was zu einer erhöhten Knochenmarkstoxizität des Azathioprins führt   Vermeiden einer gleichzeitigen Gabe Bei notwendiger Komedikation: Senkung der Azathioprin-Dosis auf etwa 25% der Normaldosierung Allopurinol bewirkt eine toxische Kumulation von Azathioprin! Die benötigte Wirkstoffmenge reduziert sich auf ca. 1/4 der Dosis und muss unbedingt angepasst werden!
• Methotrexat Immunsuppressivum Methotrexat (Folsäureantagonist) → Kompetitive Hemmung der Dihydrofolatreduktase und Verdrängung der Dihydrofolsäure → Minderung der Tetrahydrofolsäure-Konzentrationen (Substrat für die Purinnukleotidsynthese) → DNA-Synthese↓ Nebenwirkungen: Myelosuppression   Mukositis (v.a. Stomatitis, Enteritis), Infektanfälligkeit Hepatotoxizität, Nephrotoxizität Lungenfibrose Indikation: Erkrankungen mit autoimmuner Komponente Rheumatoide Arthritis Kollagenosen (Dermatomyositis/Polymyositis, systemischer Lupus erythematodes) Vaskulitiden (Morbus Wegener) Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) Autoimmunhepatitis Lungenfibrose, Sarkoidose Multiple Sklerose Myasthenia gravis Glomerulonephritis Zytostatische Therapie Immunsuppression nach Organtransplantation
• Methotrexat Immunsuppressivum Methotrexat (Folsäureantagonist) → Kompetitive Hemmung der Dihydrofolatreduktase und Verdrängung der Dihydrofolsäure → Minderung der Tetrahydrofolsäure-Konzentrationen (Substrat für die Purinnukleotidsynthese) → DNA-Synthese↓ Nebenwirkungen: Myelosuppression   Mukositis (v.a. Stomatitis, Enteritis), Infektanfälligkeit Hepatotoxizität, Nephrotoxizität Lungenfibrose Indikation: Erkrankungen mit autoimmuner Komponente Rheumatoide Arthritis Kollagenosen (Dermatomyositis/Polymyositis, systemischer Lupus erythematodes) Vaskulitiden (Morbus Wegener) Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) Autoimmunhepatitis Lungenfibrose, Sarkoidose Multiple Sklerose Myasthenia gravis Glomerulonephritis Zytostatische Therapie Immunsuppression nach Organtransplantation Sonstiges: "Rescue-Therapie" ("Leucovorin®-Rescue") Durch die Gabe von Folsäure kann die Wirkung von Methotrexat bzw. die Nebenwirkungsrate abgeschwächt werden Eingesetzt werden Folsäure und Folinsäure (aktive Folsäure, Leucovorin®=Calciumfolinat)   Indikation Prophylaktisch mit 24-48h Latenz bei Dauermedikation (bspw. Therapie einer rheumatoiden Arthritis) → Folsäure Methotrexat-Intoxikation, hochdosierte MTX-Gabe (Beginn: 24h nach Applikation; Dauer: Solange MTX-Spiegel in kritischer Höhe) → Folinsäure
• Biologicals (TNFalpha, CD20, CD52, alpha 4 Integrin, IgE, CD3, ...) AntikörperTypTargetAnwendung Infliximab chimär TNF-α-Hemmung Therapierefraktäre chronisch-entzündliche Systemerkrankungen Rheumatoide Arthritis M.Crohn, Colitis ulcerosa Spondylitis ankylosans Psoriasis-Arthritis CAVE: Nebenwirkungen und Kontraindikationen einer Anti-TNF-α-Therapie Adalimumab human Etanercept Fusionsprotein Rituximab chimär CD-20 B-Zell-NHL symptomatischer Morbus Waldenström Alemtuzumab humanisiert CD-52 CLL Natalizumab humanisiert α 4-Integrin Eskalationstherapie der Multiplen Sklerose Omalizumab humanisiert IgE Schweres Asthma bronchiale (Stufe V) Muromonab-CD3 Maus-AK CD3 von T-Lymphozyten Steroid-resistente akute Abstoßungsreaktion nach Transplantation Basiliximab Daclizumab chimär humanisiert α-Kette (CD25-Antigen) des IL-2-Rezeptors von T-Lymphozyten Prophylaxe von Nierenabstoßung nach Transplantation (Kombination mit Ciclosporin und Glukokortikoiden)   Nebenwirkungen: Allgemeine Nebenwirkungen Grippeähnliche Beschwerden   Leukozytose oder Leukopenie Thrombozytopenie, Anämie Allergische Reaktionen GPT, GOT und AP↑ Spezielle Nebenwirkungen und Kontraindikationen einer Anti-TNF-α-Therapie (Infliximab, Adalimumab, Etanercept) Schwangerschaft Immunsupprimierte Personen   Akute klinisch-manifeste Infektion Chronische Infektionen (insb. Tuberkulose), da Reaktivierung einer latenten Tuberkulose möglich   → Vor Beginn der Medikation latente Tuberkulose ausschließen Multiple Sklerose   Malignome   Zum Ausschluss einer latenten Tuberkulose bzw. um die Aktivierung zu vermeiden, muss vor Einsatz einQuantiferon-Test (früher Tuberkulintest) durchgeführt werden!

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