Klinische Chemie (Fach) / Gerinnung (Lektion)

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• Holmsens Stufenmodell (Primäre Gerinnung) 1. Adhäsion (vWF vermittelt) 2. Ausbreitung und Formwandlung (Pseudopodien, reversieble Anlagerung) 3. Freisetzungsreaktion aus thrombozytären Granula Gefäßkonstriktion: Thromboxan A2 Thrombozytenaggregation: ADP, vWF, Fibrinogen, Serotonin - Förderung der plasmatischen Gerinnung: Ca2+, Faktor V, Fibrinogen, Plättchenfaktor 4 (Heparin Inhibitor) ----> Zusätzlich: Umlagerung der Phospholipide in der Thrombozytenmembran -> Plättchenfaktor 3 und Rezeptoren gelangen  an die Oberfläche 4. Kalzium-abhänige irreversible Aggregation (über Fibrinogen und Fibrin-Bindungen an thrombozytären Rezeptoren  
• Beteiligt am Physiologischen Ablauf der Blutstillung sind ...? Blutgefäß (vor allem EC) Thrombozyten plasmatisches Gerinnungssystem mit Gerinnungsfaktoren Gegenregulativ: Fibrinolysesystem
• Hauptmechanismen der physiologischen Gerinnungshemmung Antithrombin III Protein C/Protein S System
• Weitere Gerinnungsinhibitoren neben den Hauptmechanismen (5 Stück) Fibrin(ogen) Spaltprodukte α1-Antitrypsin C1-Esteraseinhibitor Heparin Heparin-Kofaktor II
• AT III (Bildungsort, inhibierte Faktoren, Besonderheit der Hemmwirkung) Bildungsort: Leber Faktoren: IIa und Xa, in geringem Maße IXa, XIa, XIIa Besonderheit: In Abwesenheit von Heparin nur langsam; Bei Anwesenheit 100x schneller
• Protein C (Bildungsort, inaktivierte Faktoren, Co-Faktor) Bildungsort: Leber Inaktiviert spezifisch Faktor Va und VIIIa, muss dazu von Thrombin zu Protein Ca aktiviert werden Co-Faktor: Protein S -> erhebliche Beschleunigung des Systems
• Häufigsten therapeutische eingesetzten Gerinnungshemmer/Antikoagulanzien (3 Stück): Heparin und Abkömmlinge Vitamin K Antagonisten (z.B. Marcumar) Thrombin-Antagonisten (Hirudin)
• Inhibitoren der Fibrinolyse α2-Antiplasmin Anti-Aktivatoren (PAI - plasminogen activator inhibitor, ATIII, C1-Esteraseinhibitor, α1-Antitrypsin, α2-Makroglobulin)
• α2-Antiplasmin - Funtionsweise α2-Antiplasmin reagiert mit freiem Plasmin zu einem inaktiven Komplex
• Drei Phasen der Plasmatischen Gerinnung: Bildung des Prothrombinase Komplexes Bildung von Thrombin Bildung von Fibrin
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• Bildung des Prothrombinase Komplexes (Exogener Weg) TF (FIII) aktiviert Faktor VII --> FVIIa Bildet mit Phospholipiden aus der Thrombozytenmembran und Ca2+ den extrinsic Tenasekomplex, der Faktor X aktiviert --> Faktor V und Faktor Xa bilden den Prothrombinasekomplex
• Bildung des Prothrombinase Komplexes (Endogener Weg) Negativ gel. Oberflächen aktivieren F XII F XIIa aktiviert F XI F XIa aktiviert F IX und Stellt eine positive Rückkopplung der Aktivierung von F XII dar F IXa, F VIII (Durch Thrombin aktiviert), Phospholipide aus der Thrombozytenmembran und Ca2+ Bilden den Tenasekomplex der F X aktiviert. Faktor Xa und Faktor V Bilden den Prothrombinasekomplex
• Was ist die Josso-Schleife? Eine Verbindung von intrinsischem und extrinsischem Weg der plasmatischen Gerinnung. Faktor VIIa aktiviert dabei Faktor IX
• Bildung von Thrombin und Fibrin Prothrombinasekomplex (Xa-Va-PL-Ca2+) aktiviert Prothrombin (Faktor II) zu Thrombin (Faktor IIa) Thrombin verstärkt die Aktivierung von Faktor V zu Va (Positive Rückkopplung) Thrombin greift direkt am Fibrinogen (Faktor I) an und bewirkt die Umwandlung des löslichen Fibrins. Mit Faktor XIII, der ebenfalls durch Fibrin aktiviert wird entsteht daraus das unlösliche Fibringerinsel (FibrinI)  
• 3 Abschnitte der Fibrinolyse Aktivierung der Fibrinolyse Bildung von Plasmin Spaltung von Fibrin
• Aktivatoren der Fibrinolyse (endogen und exogen) Endogen: Urokinase, Faktoren XIIa, XIa, HMK, Kallikrein) Exogen: t-PA (Tissue Plasminaktivator)
• Wo wird Plasminogen produziert? In der Leber
• Warum bleibt die Fibrinolyse größtenteils lokal begrenzt? Hohe Affinität der Aktivatoren zu Fibrin und damit zum Gerinsel
• Auf was weisen D-Dimere hin? Stattgefundene Fibringerinselbildung -> Diagnostischer Parameter bei thrombembolischen Erkrankungen
• Therapeutische Firbinolyseaktivatoren (3 Stück): Urokinase und Prourokinase rekombinanter t-PA (rt-PA) Streptokinase (Bildet Komplex mit Plasminogen, der Plasminogen zu Plasmin umwandeln kann)
• Welche Gerinnungsfaktoren werden in der Leber synthetisiert, welche davon Vit. K-abhängig Faktor I, II, V, VII und Faktoren VIII-XIII, Präkallikrein, Hochmol.Kininogen Vit K abhängig: Faktor II, VII, IX, X
• Defekte der Primären Hämostase: Vasopathien, Thrombozytopathien/-penien
• Defekte der Sekundäre Hämostase: Koagulopathien
• Häufigste Ursachen einer angeborenen hämorrhagischen Diathese von-Willebrand-Syndrom (Prävalenz: 1%, autosomal dominant vererbt): vWF vermindert oder funktionsgestört -> Adhäsion der Thrombozyten vermindert, vorzeitiger F VIII Abbau Hämophilie A oder B (x-chromosomal vererbter F VIII oder IX-Mangel)
• Ursachen erworbener Blutungsneigungen: Medikamenteneffekte Erkrankungen der Leber Mangel an Vit. K-abhängigen Faktoren (mangelnde Zufuhr, Resorptionsstörungen, Synthesestörungen) Thrombozytopenie oder -pathie (Leber- Nierenerkrankung, postinfektiös) Faktor XIII-Mangel (z.B. postoperativ) erworbene Koagulopathien/Hemmkörperhämophilien (AK gegen Gerinnungsfaktoren. Vor allem im Rahmen von Substitutionstherapien) Verbrauchskoagulopatie (Sepsis, Polytrauma) Störungen im Fibrinolysesystem (Erhöhung der Faktoren, Mangel an Inhibitoren) erhöhte Gefäßfragilität
• Angeborene Ursachen einer Thrombophilie: Faktor V-Leiten/APC-Resistenz Prothrombin-Mutation Protein C/Protein S-Mangel ATIII-Mangel
• Erworbene Ursachen einer Thrombophilie: Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom (gesicherter Risikofaktor)
• Faktor V-Leiden Mutation (Definition, Prävalenz, Thromboserisiko, Diagnose) Resistenz gegen Protein Ca. Dadurch kann Faktor V auf diesem Weg nicht mehr inaktiviert werden und es kommt zu einer Verschiebung des Gleichgewichts. Prävalenz: 5-10% (Homozygot 0,06-0,25%) Thromboserisiko: Heterozygot 5-10 fach, Homozygot 50-100 fach Diagnostik:modifizierter aPTT-Test +/- Protein C; Mutationsanalyse des PCR-amplifizierten Gens (Differenzierung von Hetero- u. Homozygotie)
• Prothrombin-Mutation (Definition, Prävalenz, Thromboserisiko, Diagnostik) Punktmutation, die zu erhöhter Proteinsynthese führt Prävalenz: 2% in der Normalbevölkerung, 6-18% bei Thrombosepatienten Risiko: 3fach Diagnostik: genetische Analyse
• Globaltests der Basisdiagnostik der plasmatischen Gerinnung aPTT (aktivierte partielle Thromboplastinzeit; endogen) - Zeit bis zum Einsetzen der Gerinnung nach Zugabe von Phospholipiden zu Citratblut. TPZ (Thromboplastinzeit, Quick, exogen) - Zeit bis zur Gerinnungsbildung nach Aktivierung des Exogenen Weges durch Zugabe von Thromboplastin (Faktor III) zu Citratplasma TZ (Thrombinzeit) - Umwandlung von Fibrin zu Fibrinogen nach Zugabe einer Test-Thrombinlösung zu Citratplasma Fibrinogen
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• Weiterführende Diagnostik der plasmatischen Gerinnung EinzelfaktoranalysenNachweis PlasminogenNachweis Faktor XIIIÜberprüfung speziellerThrombozytenfunktionen
• Die 3 Phasen der disseminierte intravasale Gerinnung (DIG) Aktivierung/Hyperkoagulation Verbrauch Reaktive Hyperfibrinolyse
• Ursachen einer DIG (6 Stück): Einfschwemmung gerinnungsaktivierender Substanzen Endotoxine Kontakt mit Fremdoberflächen (z.B. extrakorporale Zirkulation) Immunkomplexe Enzyme (z.B. Schlangengift)
• Wie sind Quickwerte verschiedener Laboratorien vergleichbar? Über die International Normalized Ratio - INR INR  = (TPZ der Probe/TPZ des Normalpools)ISI ISI = International Sensitivity Index (Sensitivität des entsprechenden Thromboplastins Referenzbereich: Normal - 1,0; niedrig dosierte orale Antikoagulation - 2,0 - 3,0; hochdosierte Antikoagulation 3,0 - 4,0
• aPTT - Referenzzeit, gemessene Faktoren Referenz: 22-38 unter Heparin um das 2 - 2,5 fache verlängert Faktoren: XII, XI, IX, VIII, X, V, II, Fibrinogen (I)
• Thrombinzeit - Referenzbereich, Was wird erfasst? Misst: Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin nach Zugabe von Thrombin. Kann erhöht sein, durch Hypo-/Dysfibrinogenämien oder die Anwesenheit von Heparin, Hirudin oder Fibrin(ogen) Spaltprodukten Referenzbereich: 16-20 sek (bei 2,5 Einheiten Thrombin/ml) Varianten: Thrombinkoagulase-, Reptilasezeit (keine Hemmung durch Heparin)
• Methode nach Clauss Bestimmung des Fibrinogen (Variante der TZ) Durch eine Vorverdünnung des Plasmas wird der Fibrinogenspiegel in einen Bereich von 0,1-0,5 g/l gebracht, wo Gerinnungszeit und Fibrinogenkonzentration proportional sind und Heparin und Spaltprodukte durch die Verdünnung und den Zusatz von Heparin-Inhibitoren nicht stören Referenzbereich: 2,0-4,5 g/l
• Basisteste Befundkonstellation: QUICK, aPTT und TZ Normal Normalbefund/Faktormangel im subhämophilen Bereich Faktor XIII wird nicht erfasst (Typische Symptome: Nachblutungen und Wundheilungsstörungen Bei Symptomatischen Patienten Einzelfaktoranalyse
• Basisteste Befundkonstellation: QUICK Normal, aPTT pathologisch und TZ Normal Verkürzte PTT meist Artefakt Verdacht auf aktivierte Gerinnung DIG Bei Malignomen möglich Verlängerte PTT (Störung im endogenen System oberhalt der Faktor X Aktivierung wahrscheinlich. Bei typischer Klinik Hämophilie A oder B von Willebrand Syndrom Kontaktphasenfaktormangel (XII) Hemmkörper gegen Faktoren Lupus Antikoagulanzien Heparineffekt (TZ verlängert)
• Basisteste Befundkonstellation: QUICK und aPTT pathologisch, TZ Normal Typischer Befund bei: Marcumartherapie oder Vit K Mangel kongenitaler Mangel der Faktoren II, V oder X Verbrauchskoagulopathie zuweilen Hemmkörper oder Lupus Antikoagulanzien
• Basisteste Befundkonstellation: QUICK, aPTT und TZ pathologisch Typischer Befund bei: überhepatisierten Patienten heparinempfindliches Quickreagenz Hyperfibrinolyse DIG Dysfibrinogenämie kongenitaler Fibrinogenmangel hepatogene Koagulopathie
• Basisteste Befundkonstellation: QUICK pathologisch, aPTT und TZ Normal Faktor VII-Mangel Beginnende Marcumartherapie
• Basisteste Befundkonstellation: QUICK Normal, aPTT und TZ pathologisch Heparineffekt (niedrige Dosen) Fibrinspaltprodukte bei leichter Hyperfibrinolyse
• Basisteste Befundkonstellation: QUICK normal, aPTT und TZ pathologisch Typischer Befund bei therapeutisch heparinisierten Patienten milde DIG mit Hyperfibrinolyse milde Fibrinolyse
• Basisteste Befundkonstellation: QUICK pathologisch, aPTT normal und TZ pathologisch DIG mit aktiviertem Faktor VIII:C gestörte Synthese der Quickfaktoren Leberzirrhose

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