Zytostatika

Antimetabolit Hemmstoff der Dihydrofolsäure-Reduktase falsches Substrat für das Enzym Dihydrofolsäure-Reduktase und verdrängt kompetitiv Dihydrofolsäure vom Enzym Dihydrofolatreduktase Enzym ist an Bildung der Tetrahydrofolsäure beteiligt, die wiederum für die Bildung von Purinkörpern und Thymidin notwendig (Purinnukleotidsynthese) ist --> DNA/RNA-Synthese wird vermindert --> phasenspezif. Wirkung in der S-Phase anstelle der 4-OH-Gruppe in der Folsäure trägt Methotrexat eine 4-NH2-Gruppe --> es lagert sich an die Dihydrofolsäure-Reduktase an und hemmt damit die Proliferation von Zellen Methotrexat wird als Zytostatikum bei einer Vielzahl von Neoplasmen angewandt, auch wirkt es als Immunsuppressivum es wird zum größten Teil unverändert renal ausgeschieden, dabei spielt die tubuläre Sekretion eine Rolle --> verschied. anionische Pharmaka, die ebenfalls sezerniert werden (Säure-Antiphlogistika, Penicilline, NSAID) interferieren mit der Ausscheidung, sodass ein Rückstau von Methotrexat resultiert, was mit einer verstärkten Wirkung einhergeht bei Anti-Tumor-Therapie kann es auch unter Methotrexat zu einer Mitbeteiligung von gesundem, rasch proliferierenden Gewebe kommen falls eine bedrohliche Leukopenie auftritt, kann die Gabe von Folinsäure (Formyl-Tetrahydrofolsäure, Citrovorum-Faktor) den Mangel ausgleichen --> Folsäure dagegen verständlicherweise unwirksam Folinsäure mindert die Methotrexat-Wirkung --> Leucovorin-Rescue --> Vermeidung schwerer toxischer Nebenwirkungen auf normales schnell proliferierendes Gewebe; Aufnahme von Leucovorin in Tumorzellen soll gemindert sein ! BEACHTE: Methotrexat ist das einzige Zytostatikum, für das ein Antidot (Leucovorin) zur Verfügung steht, mit dem zytostatische Wirkung sofort vollständig aufgehoben werden kann; die Leucovorin-Rescue ist bei hochdosierter Therapie unerlässlich, bei fehlerhafter Durchführung besteht vitale Gefährdung Substanzen wie Methotrexat können in der Schwangerschaft zum Absterben und zur Resorption des Fetus führen, weil das Chorion einen besonders hohen Bedarf an Tetrahydrofolsäure hat wenn Leibesfrucht nicht abstirbt, häufig Geburt von missgebildeten Kindern andere Nebenwirkungen: knochenmarkstoxisch (dosislimitierend); Mukositits (Stomatitis, Ösophagitis, Enteritis) teils dosislimitierend; hepatotoxisch Indikationen: zytostatische Therapie: solide Tumoren, Leukämien, Lymphome; Immunsuppression bei Transplantationen, Autoimmunkrankheiten Methotrexat besitzt hohe Toxizität! --> ausgeprägte Nebenwirkungen Retention von Methotrexat in flüssigkeitsgefüllten Räumen (Pleuraerguss, Aszitis) --> HWZ steigt --> Toxizität steigt --> kontraindiziert bei "drittem Raum" erhöhte Methotrexat-Toxizität bei Kombination mit Cotrimoxazol, Folsäuremangel, Niereninsuffizienz

Einschleusung falscher DNS-Bausteine Purin-Antimetabolit 6-Mercaptopurin und Thioguanin sind Vorstufen, die erst durch Verknüpfung mit (Desoxy-)Ribose und Phosphorylierung zu eigentl. Wirkstoffen aktiviert werden --> abartige Nukleotide, die mit der DNS- und RNS-Synthese interferieren Azathioprin ist eine Vorstufe, aus der in der Leber 6-Mercaptopurin entsteht 6-Mercaptopurin und Thioguanin werden vornehmlich bei Leukämien angewandt Azathioprin wird vor allem zur Immunsuppression genutzt 6-Mercaptopurin und Azathioprin werden durch die Xanthinoxidase zu Thioharnsäure abgebaut, die nicht mehr zytostatisch wirksam ist bei gleichzeitiger Zufuhr des Xanthinoxidase-Hemmstoffes Allopurinol ist die Elimination von 6-Mercaptopurin verzögert --> um Vergiftungen zu vermeiden, muss die Dosierung bis auf ein Viertel reduziert werden bei Thioguanin hingegen spielt der Abbau durch die Xanthinoxidase kaum eine Rolle, sodass keine Interferenz miz Allopurinol auftritt

Einschleusung falscher DNS-Bausteine Pyrimidin-Antimetabolit Cytarabin ist Cytosin mit einem abnorem Zucker verknüpft: statt mit Ribose mit Arabinose diese Substanz wird parenteral, evtl. auch intrathekal bei neoplastischen Entartungen des lymph- und blutbildenden Systems gebraucht wirkt auch immunsuppressiv und virustatisch

Pyrimidin-Antimetabolit Einschleusung falscher DNS-Bausteine Fluoruracil muss mit Ribose bzw. Desoxyribose versehen und phosphoryliert werden, um Wirksamkeit zu erlangen es interferiert an unterschiedl. Stellen mit dem Nukleinsäure-Stoffwechsel, so hemmt es die Bildung von Thyimidin-Phosphat und kann in RNS und DNS eingebaut werden wird intravenös bei kolorektalen Tumoren eingesetzt (in Kombination mit Folinsäure oder mit Levasimol) auch bei Mammakarzinom und anderen Neoplasien wird es angewandt sowie lokal auf der Haut, z.B. bei sensibler Keratose oder unter best. Bedingungen bei Basaliom Nebenwirkungen: knochenmarkstoxisch (dosislimitierend); Mukositis (Stomatitis, Ösophagitis, Enteritis) teils dosislimitierend Wirkungsverstärkung von 5-Fluoruracil durch Tetrahydrofolsäure = Folinsäure = Calciumfolinat (Leucovorin) --> Kombinationstherapie: Gabe von Folinsäure immer vor 5-Fluoruracil; zudem Wirkungsverstärkung von 5-Fluoruracil durch Interferon-alpha

Antibiotika interkalierende Substanzen unterschieden werden Actinomycine und die Anthracyclin-Derivate Wirkungsmechanismus besteht darin, dass das typische 3-4 gliedrige, planare Ringsystem sind in die DNS-Stränge einlagert und dadurch zu Strangbrüchen Anlass gibt möglicherweise spielt auch eine Beeinflussung der Topoisomerase II eine Rolle Substanzen interkalieren in die DNA, d.h. sie schieben sich zwischen 2 Basenpaare der DNA, blockieren die Matrizenfunktion und damit die Synthese der DNA und RNA phasenunspezif. Dactinomycin gehört in die Gruppe der Actinomycine Daunorubicin und Doxorubicin sind Anthracyclin-Derivate Substanzen erwiesen sich als kardiotoxisch: Herzrhythmusstörungen bis hin zur Kardiomyopathie mit Herzinsuffzienz Versuche, zu weniger kardiotoxischen Verbindungen zu gelangen, führten zu Idarubicin Ansatz zur Verminderung der Kardiotoxizität besteht in Komedikation mit Dexrazoxan, einem Eisen-Chelator Kardiotoxizität von Doxorubicin beruht wahrscheinlich darauf, dass es im Komplex mit intrazellulären Eisen-Ionen die Bildung von schädlichen Sauerstoff-Radikalen fördert Dextrazoxan entzieht dem Doxorubicin die Eisen-Ionen

Antibiotikum interkalierende Substanz Gemisch von Glykopeptiden aus einer Streptomyces-Art interagiert mit den N-terminalen Enden seiner Glykopeptide mit DNS-Strängen und induziert Strangbrüche möglicherweise spielt bei diesem Prozess auch Komplexierung von Eisen-Ionen und Induktion von Sauerstoff-Radikalen eine Rolle löst bei 10% der Patienten Lungenfibrose aus

Schädigung der DNS Kovalente Bindung an die DNS die Verbindungen sind chemisch labil und übertragen Alkyl-Reste auf körpereigene Strukturen dabei hat Alkylierung der DNS für Zellstoffwechsel die schwerwiegendsten Auswirkungen, so dass die Zellteilungsvorgänge gehemmt werden --> therapeut. gewünschter Effekt auf maligne Neoplasmen aus dieser Veränderung der DNS ergeben sich aber auch kanzerogene und teratogene Wirkungen alkylierende Molekülteile sind Chlorethyl-Reste (in den sog. Lost-Verbindungen), labile Methylreste oder unter Spannung stehende Azaridin-Dreierringe Alkylantien sind die Harnstoff-Lost-Verbindungen Carmustin und Lomustin; Cyclophosphoamid und sein Analogon Ifosfamid, das weniger toxisch ist; Busulfan, eine Verbindung mit labilen Methylgruppen; Mechlorethamin; Mitomycin zum Teil werden diese Stoffe erst im Körper zu wirksamen Substanzen umgewandelt, so wird z.B. im Falle des Cyclophoshoamid die zyklische P-NH-Bindung gesprengt Nebenwirkungen: Appetitlosigkeit, Nausea, Erbrechen; Nekrosen im Bereich der Nieren und der Harnwege; 1-2 Wochen nach Therapie sinken Lymphozyten- und Granulozyten-Zahlen ab; bei etwa 50% fallen Kopfhaare aus, seltener auch Körperhaare --> bildet sich meist nach 2-3 Monaten trotz weiterer Behandlung zurück; schwere Schädigung der Blasenschleimhaut bei Cyclophosphoamid-Therapie; Auftreten von fibrosierender Alveolitis bei der Busulfan-Therapie Schädigung der Schleimhäute der ableitenden Harnwege nach Gabe von Cylophosphoamid lässt sich abschwächen durch gleichzeitige Zufuhr der SH-Gruppen-haltigen Verbindung Mesna, weil diese mit dem schleimhauttoxischen Metaboliten Acrolein reagiert Mesna ist biologisch nicht inert und kann zu Überempfindlichkeitsreaktionen führen Mitomycin: zytostatisches Antibiotikum aus einer Streptomyces-Art; es wird durch intrazelluläre Biotransformation in alkylierende Substanz umgewandelt, was den zytostatischen Effekt und entsprechende Nebenwirkungen nach sich zieht; besondere Nebenwirkungen: Nierenschäden, interstitielle Pneumonie

Schädigung der DNS Platin-freisetzende Verbindungen Cisplatin ist planares Molekül, in dem zweiwertiges Platin koordinativ zwei Amino-Gruppen und zwei Chlor-Atome gebunden hat bildet ähnlich wie alkylierende Substanzen Brücken zwischen oder innerhalb von DNS-Molekülen aus erst werden die beiden Chloratome durch Wasser ersetzt --> geschieht besonders intrazellulär, weil hier die Chlor--Konzentration niedriger ist als extrazellulär im nun 2fach pos. geladenen Komplex bindet sich das reaktive Platin unter Mitnahme der beiden NH3-Gruppen an Nucleinsäure-Untereinheiten und beeinträchtigt somit den DNS-Stoffwechsel, was schließlich zum zytotoxischen Effekt führt es ist bis zu 90% an Plasmaeiweiße gebunden Zufuhr ist als Kurzinfusion notwendig in Abstand von 4 Wochen verabreicht reichert sich in einigen parenchymatösen Organen an, vor allem in der Niere Nebenwirkungen: dieselben wie alle wirksamen Zytostatika; im Vordergrund steht aber zentral ausgelöstes Erbrechen (--> Ondansetron); schwere Nierenschäden im Bereich des prox. Tubulus, deren Häufigkeit und Schwere durch hohe Flüssigkeits- und Salzzufuhr sowie entsprechende Diurese gemindert werden können; Beeinträchtigung des Hörvermögens Indikation: Hoden- und Ovarialtumoren

Schädigung der DNS Platin-freisetzende Verbindung Fortentwicklung von Cisplatin, die in gleichen Bioaktivierungsweg eintritt wie Cisplatin Wirkungsmechanismus ist derselbe wie bei Cisplatin, allerdings scheint Aktivierung der Moleküle langsamer vonstatten zu gehen Carboplatin ebenfalls als Kurzinfusion aller 4 Wochen zugeführt Nebenwirkungen: schwächer ausgeprägter emetogener Effekt, Nierenschädigung und Ototoxizität; Therapie-begrenzend ist Knochenmarksschädigung, insbesondere Thrombozytopenie

Schädigung der DNS Platin-freisetzende Verbindung wird wie Cis- und Carboplatin durch Ersatz von Molekülteilen durch Wasser bioaktiviert im Unterschied zu Cisplatin hat Oxaliplatin anstelle der NH3-Gruppen eine Diaminocyclohexan-Gruppe (sog. DACH-Gruppe) alle 2 Wochen infundiert Anwendung bei metastierendem Kolorektalkarzinom in Kombination mit Floururacil + Folinsäure Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe; bei fast allen Patienten periphere sensorische Neuropathie (dosislimitierend)

Interferenz mit Mikrotubuli der Mitosespindel Mikrotubuli bestehen aus röhrenförmig aggregierten Proteinmolekülen, nämlich α-Tubulin und β-Tubulin von Polen der Mitosespindel und von Chromosomen ausgehend wachsen Mikrotubuli durch Anlagerung von Tubulin-Untereinheiten ungerichtet in die Umgebung diejenigen MIkrotubuli, die Kontakt mit Zielstruktur erlangen, bleiben erhalten die anderen zerfallen, wobei die freiwerdenden Tubulin-Untereinheiten für Synthese neuer Mikrotubuli wiederverwertet werden aus diesem Grunde kann auch durch Hemmung der Desintegration von Mikrotubuli eine Störung des Aufbaus der Mitosespindel zustande kommen aus Vinca rosea (Pflanze) werden zwei untereinander verwandte Alkaloide gewonnen: Vinblastin und Vincristin Anwendung Vinblastin: Lymphogranulomatosis und Chorionepitheliom Anwendung Vincristin: akute Leukämie in Kombination mit anderen Zytostatika Nebenwirkungen entsprechen denen anderer Zytostatika, darüber hinaus können Störungen der Funktion peripherer Nerven auftreten --> beruhen auf Schädigung axonaler Mikrotubuli, welche für Stofftransport in Neuriten wichtig sind (dies ist bei Vincristin am stärksten ausgeprägt, bei Vinblastin am schwächsten)

Hemmung der Mikrotubulus-Depolymerisation Paclitaxel ist ein komplex aufgebauter Inhaltsstoff der Rinde der pazifischen Eibe lässt sich heute auch partialsynthetisch aus Inhaltsstoffen anderer Eibenarten herstellen Paclitaxel lagert sich an β-Tubulin-Untereinheiten der Mikrotubuli an --> hemmt auf diese Weise die Depolymerisation von Mikrotubuli und führt zur Bildung atypischer Mikrotubuli --> Mitosehemmung Anwendung: bei metastasierenden Ovarial- und Mammakarzinomen Nebenwirkung: Neutropenie, lässt sich jedoch durch Kolonie-stimulierende Faktoren abmildern; dann wird periphere Neuropathie therapielimitierend

Enzym, das Asparagin in Aspartat und Ammoniak spaltet kann dann antineoplastische Wirkung entfalten, wenn Tumorzellen - anders als normale Zellen - nicht in der Lage sind, Asparagin zu synthetisieren --> benötigen dann Asparagin aus der Interstitialflüssigkeit --> intravenöse Zufuhr des Enzyms bringt diese Quelle zum Versiegen Anwendung: akute lympathische Leukämie im Rahmen einer Kombinationstherapie Nebenwirkungen können durch Störung der Synthese körpereigener Proteine zustandekommen; Insulinmangel mit Hyperglykämie; Thrombosen oder seltener Blutungen infolge eines Mangels an Blutgerinnungs-hemmenden bzw. -fördernden Faktoren; Freisetzung von Ammoniak mag Ursache für komatöse Zustände sein; Enzym ist körperfremd --> allergische Reaktionen wirkt nicht knochenmarksschädigend !

hemmt eine Tyrosinkinase, die bei Patienten mit chron. myeloischer Leukämie ausgehend vom Philadelphia Chromosom (Fusion von Chromosom 9 + 22) gebildet wird die Tyrosinkinase stimuliert die unkontrollierte Proliferation weißer Blutkörperchen Imatanib hemmt die Aktivität der Tyrosinkinase durch Bindung an die ATP-Bindungsstelle der Tyrosinkinase --> Übertragung eines Phosphatrestes auf andere Proteine wird verhindert --> Proliferationsinhibierung und Apoptoseinduktion Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Muskelkräpfe, Myalgie (Muskelschmerz), Hautrötung, Flüssigkeitsretention mit Ödemen periorbital und der unteren Extremitäten, Störungen des Blutbildes mit Neutro- und Thrombozytopenie, Anämie