Thrombozytenaggregationshemmer

Salicylsäure stammt ursprünglich aus der Weide --> als Analgetium obsolet, da die Verträglichkeit nach oraler Einnahme schlecht ist (Magenschleimhaut wird irritiert, punktförmige Blutungen treten auf) Acetylsalicylsäure enthält einen labilen Essigsäurerest, der sich nach Ablösung kovalent an Makromoleküle wie die Cyclooxygenase zu binden vermag hemmt in Thrombozyten und in Endothelzellen die Cyclooxygenase durch Acetylierung irreversibel im Endothel wird Cyclooxygenase schnell nachgebildet, so dass die Fähigkeit zur Prostacyclinsynthese nur vorübergehend gestört ist Thrombozyten sind dagegen nicht in der Lage, Enzyme nachzusynthetisieren, da es sich nur im Zellfragmente handelt --> Ausfall der Thromboxan-Bildung dauert daher solange, wie es der Lebensdauer der Plättchen (8-11 Tage) entspricht Hemmung der Thrombozyten-Aggregation kann sich einstellen, wenn die Zufuhr von ASS in einer Weise erfolgt, dass die Regeneration der Prostacyclin-Synthese möglich bleibt ASS muss unverändert den Wirkort erreichen (Thrombozyten, Gefäßendothel), um durch Acetylierung der Enzyme die Entstehung von Eicosanoiden zu verhindern nach oraler Gabe von ASS wird im Pfortaderblut eine höhere Konz. des unveränderten Wirkstoffes vorliegen (Deacetylierung erst in der Leber) als im systemischen Kreislauf --> Thrombozyten in diesem Gebiet werden höhere ASS-Konz. ausgesetzt aks die Endothelien im systemischen Zielgebiet daher ist erwünschter Effekt (Hemmung der Thromboxan-Entstehung) stärker ausgeprägt als die Verminderung der Prostacyclin-Synthese (unerwünscht) Anwendung: bei instabiler Angina pectoris wirkt sich ASS günstig auf Infarkthäufigkeit aus; in Sekundärprophylaxe nach Myokardinfarkt; Occlusionsprophylaxe nach Bypass-Operation; auch Häufigkeit von zerebralen transitorischen ischämischen Attacken und Hirninfarkten durch ASS reduziert Anwendung als Analgetikum und als Antipyretikum (Fieber senkendens Mittel) empfohlen da ASS vielfach höhere Hemmwirkung auf COX 1 als auf COX 2 besitzt, sind Nebenwirkungen wahrscheinlich COX 1 ist ein konstitutiv exprimiertes Enzym, das auch im gesunden Organismus Prostaglandine synthetisiert (besonders in Magen und Niere) COX 2 besonders in geschädtigen und entzündeten Gewebe und bildet dort Prostaglandine, die Entzündungsreaktion verstärken und aufrecht erhalten aufgrund dieser geringen therapeutischen Breite ist ASS als Antirheumaktikum abgelöst worden durch die neuen nichtsteroidalen Antirheumatika Pharmakokinetik: Resorption aus Magen und Darm erfolgt schnell und vollständig; Acetyl-Rest wird im Organismus rasch abgespalten; im Plasma ist Salicylsäure zu 80-95% an Eiweiße gebunden; in Leber wird sie z.T. an Glycin und Glucuronsäure gekoppelt, ein kleiner Teil zu Gentisinsäure oxidiert Nebenwirkungen: nicht ernsthafter Natur und durch Reduktion der Dosis oder Absetzen rückgängig zu machen; wenn hohe Dosen benötigt, dann oft Auftreten von zentralnervösen Erscheinungen: Schwindel, Ohrensausen, Schwerhörigkeit, Kopfschmerzen und Benommenheit; aufgrund der Hemmung der Prostaglandin-Synthese Schädigung der Magenschleimhaut (Erosionen und Blutungen); Verschlechterung der Nierenfunktion (besonders bei Patienten mit Herzinsuffizienz, Hypovolämie, Leberzirrhose mit Ödemen) --> Hemmung der Prostaglandin-Synthese führt zu einer Drosselung der renalen Durchblutung mit Nierenversagen, weil die Angiotensin-II-bedingte Vasokonstriktion in der Neire nicht mehr durch das lokal entstehende Prostaglandin kompensiert werden kann; durch Retention von Wasser und Kochsalz kann Gewichtszunahme und Ödeme entstehen; in höhere Konz. Beeinträchtigung der Leberfunktion (Transaminasen-Anstieg im Serum, meist ohne weitere Symptome); Überempfindlichkeitsreaktion, z.B. Asthma bronchiale (sog. "Analgetikum-Asthma"), besonders bei Allergikern --> durch COX-Hemmstoffe entstehen vermehrt Leukotriene; Hemmung der Gerinnungsfaktorensynthese in der Leber; keine Anwendung während Schwangerschaft (Wehenhemmung!) in höheren und langdauernden Dosen Kontraindikationen: bei Blutungsneigungen; bei Gastritis; bei Verdacht auf Ulcus ventriculi oder duodeni; Vorsicht bei Patienten mit allergischen Erkrankungen; vorgeschädigte Niere Vergiftung: über 10,00 g ASS führen zur Vergiftung; Störung ist im Säure-Basen-GG des Blutes gelegen; aufgrund einer starken, zentral ausgelösten Hyperpnoe sinken die Kohlendioxid-Spannung und kompensatorisch auch die Hydrogencarbonat-Konz. im Harn, der Harn wird alkalisch, im Blut ist der pH unverändert oder etwas zur alkalischen Seite verschoben; Auftreten von Transaminasen im Plasma (Leberschädigung); nach Durchlaufen eines Exzitationsstadiums kommt es zu Bewusstseinsverlust, Dyspnoe und Tod durch zentrale Atemlähmung; Therapie muss Störungen im Säure-Basen-Haushalt schnellstmöglich rückgängig machen; sobald respiratorische Alkalose durch Zusatz von Kohlendioxid zur Atemluft überwunden ist, muss für die beschleunigte renale Ausscheidung des Salicylates gesorgt werden --> Zufuhr von Natriumhydrogencarbonat oder -lactat, um durch Alkalisierung des Urins vermehrt die polare Form von Salicylsäure zu erzeugten und damit die tubulüre Rückresorption zu vermindern; auch wird die renale Elimination durch Zufuhr von Mannit-Lösung gesteigert; bei sehr schweren Vergiftungen Austauschtransfusionen und Peritonealdialyse Reye-Syndrom:   Selten kann es durch ASS-Gabe zu einem Reye-Syndrom kommen. Dieses kann auftreten, wenn Kinder mit einer starken Viruserkrankung ASS erhalten. Es folgen Leberdegeneration und Enzephalopathien.

interferiert mit der ADP-vermittelten Aktivierung des Integrins Glykoprotein IIb/IIIa für ADP gibt es in der Membran der Blutplättchen purinerge Rezeptoren des Subtyps P2Y12 nach Besetzung durch ADP induziert der Rezeptor normalerweise unter Vermittlung durch ein G-Protein die Umwandlung des Glykoproteins IIb/IIIa aus einer Ruheform in eine aktive Form, die befähigt ist, Fibrinogen zu binden Ticlopidin induziert eine Unterbrechung dieses Signalweges --> Vernetzung der Thrombozyten über Fibrinogen-Moleküle wird erschwert Wirkung entwickelt sich erst im Laufe einiger Tage und ist nur in vivo vorhanden Substanzen werden im Organismus in reaktive Thiol-Metabolite umgesetzt, die den ADP-Rezeptor schädigen, in dem Disulfid-Brücken aufgebrochen werden, die das Rezeptorprotein stabilisieren Anwendungen: prophylaktische Wirkung bei Patienten mit zerebralen Durchblutungsstörungen; Häufigkeit von Schlaganfällen und Herzinfarkten wird reduziert; Sonderindikation ist die vorübergehende Anwendung bei koronarer Stentimplantation, da in dieser metallischen Gefäßstütze eine Neigung zur Thrombosierung besteht Nebenwirkungen: Diarrhoe, Neutropenie, Thrombopenie, Hautreaktionen; ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis im Vergleich zu ASS; daher Ticlopidin dann verwendet, wenn ASS nicht angewendet werden kann

interferiert mit der ADP-vermittelten Aktivierung des Integrins Glykoprotein IIb/IIIa für ADP gibt es in der Membran der Blutplättchen purinerge Rezeptoren des Subtyps P2Y12 nach Besetzung durch ADP induziert der Rezeptor normalerweise unter Vermittlung durch ein G-Protein die Umwandlung des Glykoproteins IIb/IIIa aus einer Ruheform in eine aktive Form, die befähigt ist, Fibrinogen zu binden Clopidogrel induziert eine Unterbrechung dieses Signalweges --> Vernetzung der Thrombozyten über Fibrinogen-Moleküle wird erschwert Wirkung entwickelt sich erst im Laufe einiger Tage und ist nur in vivo vorhanden Substanzen werden im Organismus in reaktive Thiol-Metabolite umgesetzt, die den ADP-Rezeptor schädigen, in dem Disulfid-Brücken aufgebrochen werden, die das Rezeptorprotein stabilisieren Anwendungen: prophylaktische Wirkung bei Patienten mit zerebralen Durchblutungsstörungen; Häufigkeit von Schlaganfällen und Herzinfarkten wird reduziert; Sonderindikation ist die vorübergehende Anwendung bei koronarer Stentimplantation, da in dieser metallischen Gefäßstütze eine Neigung zur Thrombosierung besteht Nebenwirkungen: Diarrhoe, Neutropenie, Thrombopenie, Hautreaktionen; ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis im Vergleich zu ASS; daher Ticlopidin dann verwendet, wenn ASS nicht angewendet werden kann Clopidogrel ist Folgesubstanz von Ticlopidin --> löst weniger häufig Neutro- und Thrombopenien aus, sonst aber kaum weniger Nebenwirkungen Clopidogrel ist dem Ticlopidin vorzuziehen

bei Abciximab handelt es sich um ein Fab-Fragment von Antikörpern, die das Fibrinogen-Bindeprotein Glykoprotein IIb/IIIa blockieren, sodass sich Fibrinogen nicht anlagern kann wird intravenös zugeführt bei speziellen Fällen einer perkutanen transluminalen Koronarangioplastie in Kombination mit Heparin dazu verwandt, eine Thrombusbildung zu verhindern

blockiert Glykoprotein IIb/IIIa, aber kein Antikörper intravenös zugeführt Indikation: Infarkt-Symptomatik bei instabiler Angina pectoris, um völlige Verschlüsse zu verhindern

blockiert Glykoprotein IIb/IIIa, aber kein Antikörper intravenös zugeführt Indikation: Infarkt-Symptomatik bei instabiler Angina pectoris, um völlige Verschlüsse zu verhindern