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B18 - Produktionsprozesse (Fach) / 3. Teilprüfung (Lektion)

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• Mikroarzneiformen Cyclodextrin-Klathrate -> 1-10nm Nanokapseln -> 1nm-1mikrometer Liposomen -> 1nm-100mikrometer Mikrokapsel -> 1mikrometer-1mm Pellets -> 100mikrometer-3mm
• Cyclodextrin-Klathrate Aus Cyclodextrin und AS => 6=α; 7=β; 8=γ Es entsteht ein Hohlzylinder der außen hydrophil ist und innen lipophil ist. So können lipophile Stoffe maskiert in den Körper eingeschleust werden; dadurch wird die Bioverfügbarkeit gesteigert duch verbesserte resorption.  Die Einschlußverbindungen werden Klathrate genannt. Anw.: vermehrt im Pflanzenschutzbereich
• Nanopartikel sind verfestigte miscellare Systeme * Matrixsysteme aus Polymeren: Natürlich: Albumin; Gelatine; Chitosan Synthetisch: Polymilchsäure; Polyglykolsäure; Polycaprolacton * Herstellung: Solvent evaporation - solvent extraction: Herst. einer verfestigten Mikroemulsion -> Polymer liegt im org. LM vor, außen Wasser; das LM wird anschließend entfernt durch Vakuum. NW: REM; EM; Gefrierbruchtechnik Emulsionspolymerisation: Monomere liegen als Emulsion vor -> Monomere + Radikalstarter = Polymere
• Mikropartikel Mikrokapseln und Mikrosphären im µm Bereich Definition: feinstverteilte Gase; Flüssigkeiten oder Feststoffe die mit einem Hüllmaterial umgeben sind. Ursprünglich als Durchschlagspapier für Schreibmaschienen -> Eine Kugel als weißer Leukofarbstoff und eine zweite Kugel mit Aktivatorlösung. Heute: In Kosmetik; Duftpostkarten; grüner Lippenstift der Rot wird; mikroverkapselung von Wasser bei der US-Army Anwendung in der Pharmazie: Geschmacksmaskierung Stabilitätsverbesserung Inkompabilitäten vermeiden  NW vermeiden (ASS um Magen kontraindikation zu vermeiden) Freigabegeschwindikeit wird modifiziert Löslichkeitsverbesserung Fieberteststreifen -> Polymer reagiert Temperatur abh. Mikrokapseln:  Innen Kern; außen Hülle -> Freisetzung durch Diffusion oder mech. Zersetzung Mikosphären: WS diffus verteilt -> Freisetzung durch Bulk-erosion
• Herstellung von Mikropartikeln mech.-phys. Verfahren: Sprühtrocknung Wirbelschichter Zentrifugal/SWRI (South-West-Research-Institute) - Verfahren: fester/flüssiger WS wird auf schnell rotierende Bodenplatte aufgebracht -> Partikel werden von der Scheibe geschleudert und durchtreten einen Flüssigkeitsfilm aus Hüllmaterial Elektrostatisches Verfahren oder IIT (Illinois-Institute of Technology)-Verfahren: Umhüllung duch elektrostatische Kräfte -> damit eine Aufladung möglich ist, wird ein Aerosol benötigt -> 2 Aerosole werden durch Düsen zusammengeführt -> Umhüllung kolloid-chemische Verfahren: Koazervierung -> zusammenballen; anhäufen durch Ausfällung an Grenzflächen erhält man Koazervat; Lösung aus Polymer soll Hülle bilden -> phys. Zustandsänderung -> herabgesetzte Löslichkeit -> Polymer fällt aus PHASEN DER KOAZERVIERUNG: Dispergierung: 2-Phasen notwendig -> innen Kern (WS) der in der äußeren Phase dispergiert ist. Ev. ist eine Viskositätserhöhung notwendig um das 2-Phasensystem zu stabilisieren. Koazervatbildung: Es gibt eine diffuse Solvathülle um die Hüllmaterialmoleküle -> durch phys. Zusandsänderung -> Solvathüllenabbau -> Hüllaggregate (Koazervat) -> 2-Phasensystem wird zu 3-Phasensystem -> diesen Vorgang nennt man partielle Desolvatation. Anlagerung an Grenzflächen -> am WS erwünscht; überall ander unerwünscht.  Koazervatabscheidung Verfestigung der Hülle: Quervernetzung
• Durchführungen der Koazervierung einfach: Hülle aus einem Material komplex: Hülle aus mehreren Materialien wässriges Millieu nicht-wässriges Millieu
• Einfache Koazervierung Kaliumbichromat (orange) in THF suspendiert (Kernmaterial); Eudragit und Oppanol werden in THF gelöst (bildet das Wandmaterial); phys. Zustandsänderung durch das zutropfen von Cyclohexan -> Eudragit fällt aus und lagert sich an den Kern an. Die Verfestigung erfolgt ducht weitere Non-Solvent zugabe. Nun wird weiter Charakterisiert  (Gehalt durch Zerstörung; bestimmung unverkapseltes Kernmaterial -> geht gleich in Lösung; errechnung verkapselter Anteil durch differenz der ermittelten Werte.  Oppanol ist ein Polyisobutylen und dient als Hilfsphase -> Viskositätserhöhung -> schönere Hüllen
• komplexe Koazervierung im nicht wässrigen Milieu DOBRY-Effekt als phys. Zustandsänderung: 2 nicht Mischbare Polymere werden gemischt und es kommt zu einem Spontanausfall des Mischpolymers. -> z.B. EC und CAP
• einfache Koazervierung im wässrigen Milieu Wandmaterial -> Gelatine -> phys. Zustandänderung durch Salzzugabe/Temp.änderung/pH-Wert änderung
• komplexe Koazervierung Gelatine und Gummi arabicum; beide im alkalischen anionisch -> phys. Zustandsänderung durch pH-Wert erniedrigung -> Gummi bleibt anionisch; Gelatine wird kationisch = Ladungsausgleich
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• Liposomen =verfestigte Mizellen aus Phospholipiden (ein- oder mehrschichtig) Tensid wenn CMC erreicht bilden sich die Mizellen von selbst Liposome fusionieren mit Zellmembran von selbst  Niosomen = Andere Tenside als Phospholipide Unilamellare Liposomen Multilamellare Liposomen
• Pellets =Streukügelchen; Globuli Pellets: rund, kein Saubanteil, alle gleich groß -> können Homo- und Heterogen sein Granulate: müssen nicht rund sein; Staubanteil; heterogene Größe Bei Pellets die heterogen sind ist die WS-freisetzung gezielt steuerbar (sofort löslich mit später zersetz. Pellets mischbar. -> verschiedene Eudragite Der Kernkristall mit einem Seitenkantenverhältnis 1:2  ist wichtig um eine Kugel formen zu können. Wenn WS kein Kristall  -> rundes Granulat Pellets bestehen aus: + Saat (WS) + Hülle (Befeuchtungslösung -> Klebstoff oder LM) + Ausrundungsmaterial=WS (WS schnell aus der Hülle und langsam aus dem Kern) oder HS (Cellulose; Stärke; Zucker; Eudragite) Herstellung: Dragierkessel: eher ungeeignet Pelletierteller: Saat auf 30° angewinkelten Pelletierteller (Schrägstellung beeinflusst Größe); die Saat fällt rauf und runter und wird beim runterrieseln besprüht. Die Bewegungsüberlagerung führt zur Saatdurchmischung.  Man sollte eine Schikane einbauen damit die Saat breiter verteilt wird
• Fehler bei der Pelletherstellung Zu viel Befeuchtungslösung -> Saat verklebt Lösung: mehr Heißluft einblasen; mehr Ausrundungsmaterial; nicht zu viel Lösung zu viel Ausrundungsmaterial -> Bildung von wilder Saat = Placebopellets Lösung: schnelleres Rotieren; einsprühung von Befeuchtungslösung; Ausrundungsmaterial langsasm zufügen.
• Fehler bei der Pelletherstellung Zu viel Befeuchtungslösung -> Saat verklebt Lösung: mehr Heißluft einblasen; mehr Ausrundungsmaterial; nicht zu viel Lösung zu viel Ausrundungsmaterial -> Bildung von wilder Saat = Placebopellets Lösung: schnelleres Rotieren; einsprühung von Befeuchtungslösung; Ausrundungsmaterial langsasm zufügen.
• Industrielle Herst. von Pellets durch Marumerizer bzw. Spheronizer Man erhält ausschließlich homogene Pellets und geht von feuchten Pulvern aus. Er besteht aus einem Extruder- oder Lochwalzenkompaktor. Die Presslinge werden auf einer rotierenden Riffelplatte zu gleichmäßigen Pellets ausgerundet. Rotationsgeschw. und -Zeit bestimmen die Pelletqualität. Nach der Herst. können die Pellets mittels Wirbelschichter und Polymer überzogen werden. Es entstehen Mini-Dragees Vt.: einheitliches und rundes Produkt kontinuierlich schnell
• Zerfallszeit - Tabletten und Kapseln 6-fache Parallelbestimmung; 6 Röhrchen mit Siebboden und Gewicht, werden 6cm auf und ab bewegt -> alle 6 Prüflinge müssen zerfallen Überzogene Tabletten: 1M HCl Magensaftresistente Tabletten: HCl -> kein Zerfall, aber in pH 6,8 nach 1 h bei 37°C
• Zerfallszeit Suppositorien und Vaginalzäpfchen Glas/Plexiglas Zylinder mit 3 Metalleinsatzhaltern -> 2 Runde; 3cm entfernte Lochplatten mit 39 Löchern. 3 mal bestimmung å 4L Wasser bei 37°C . ->Wenn alle Gemeinsam -> Rührer  Das Gerät muss mind. 9cm senkrecht unter der Wasseroberfläche befestigt sein und 180° Drehung alle 10 Minuten.  Fettlös. oder Vaginalzäpfchen: 30min Zerfall Wasserlös.: 60min Zerfall Vaginalzäpchen: Wasseroberfläche etwas unter der oberen Lochplatte; danach mit Pipette 37°C warmes Wasser bis alle Löcher bedeckt sind. Es werden 3 Vaginaltabletten verwendet. Je eine wird aufgelegt und mit einer Glasplatte bedeckt -> sodass eine geeignete feuchte Atmosphäre entsteht. 
• Phasen der WS-freisetzung Desintegration= Zerfall von Tablette in Granulat Desaggregation= Granulat zerfällt in Pulver Dissolution= Lösung
• Dissolutionstester - Basket Methode Drehkörbchenapperatur Glaszylinder mit Halbkugelboden und 1L Volumen mit 37°C warmem Dissolutionsmedium. Drinnen ist ein Rührstab mit zylinderartigem Stahlsieb. Durchführung: 6-fache Parallelbestimmung: Die AF wird trocken in das Körbchen gegeben und dieses Luftblasenfrei in das Medium getaucht -> anschließend wird mit 150 U/min gedreht. Dissolutionsmedium: Wasser; künstlicher Magen- oder Darmsaft. In regelmäßigen Abständen wird Probe entnommen und analysiert. Nt.: Eingeschränkte Diffusion Konzentrationszonen Luftblasen Vt.: AF kann nicht aufschwimmen
• Dissolutionstester - Paddle Methode Blattrührapparatur Mittig eingebrachter Teflonblattrührer im Zylinder Durchführung: 50 U/min; 6 Parallelbestimmung Nt.: nicht geeignet für flotierende AF seit Ph.Eur. 6.2 -> Sinkvorrichtung
• Dissolutionstester - Durchflusszelle Vorratsbehälter mit Prüfflüssigkeit; Pumpe wird von unten nach oben gepumpt in Durchflusszellenfiltersystem.  Durchflusszellen Typ A und B für Tabletten und Kapseln AF in die Mitte fixiert oder schwimmt frei zwischen Perlen;  Die Perlen im Innenraum imitieren die Peristaltik. Unten: Zuflussrohr mit großen Perle verschlossen.  (Rückschlagventil) Typ B größer als Typ A -> einziger Unterschied Durchflusszelle Typ C für lipophile und feste AF (Suppositorien oder Weichkapseln) 2 Kammersystem; AF in Kammer A und von unten nach oben fluten und anschließend Kammer B von oben nach unten geflutet und anschließend verlässt die Flüssigkeit Kammer B über eine Kapillare. Lipophile HS scheiden sich in einem Keilartigem Raum ab an der oberseite.
• Durchflusszelle Betriebsarten Offenes System: immer frisches Medium und die Fraktionen werden gesammelt.  -> Probleme mit der NW -> Vorteil vom geschlossenen System.  (langsamer anstieg und schneller Abfall) Geschlossenes System: Wird im Umlauf betrieben; Vorratsbehälter. Konzentration steigt stetig an und nähert sich den Cmax. -> Probleme mit der Sättigungskonzentration. Wenn die WS-konz. bis 10% der Sättigungskonzentration des Wirkstoffs im Medium vorliegt, spricht man von SINK-Bedingungen. oder wenn nicht -> NON-SINK-Bedingungen.  Bei geschlossenen Systemen -> Gefahr von NON-SINK bedingungen -> Abhikfe mit entnahmen einer Teils.
• Durchflusszelle Betriebsarten Offenes System: immer frisches Medium und die Fraktionen werden gesammelt.  -> Probleme mit der NW -> Vorteil vom geschlossenen System.  (langsamer anstieg und schneller Abfall) Geschlossenes System: Wird im Umlauf betrieben; Vorratsbehälter. Konzentration steigt stetig an und nähert sich den Cmax. -> Probleme mit der Sättigungskonzentration. Wenn die WS-konz. bis 10% der Sättigungskonzentration des Wirkstoffs im Medium vorliegt, spricht man von SINK-Bedingungen. oder wenn nicht -> NON-SINK-Bedingungen.  Bei geschlossenen Systemen -> Gefahr von NON-SINK bedingungen -> Abhikfe mit entnahmen einer Teils.
• WS-freisetzung aus transdermalen Pflastern Freisetzungsscheibe: Blattrühr-Apparatur (Dissolutionstester) mit Freisetzungsscheibe Scheibe aus rostfreiem Stahl mit Sieb. Das Pflaster wird mit Kleber an der Scheibe befestigt (WS-Seite oben) Freisetzungsscheibe parallel zur unterseite des Rührblattes. Extraktionszelle: Blattrühr-apparatur (Dissolutionstester) mit Extraktionszelle Besteht aus einer Halterung; Abdeckung und eventuell einer Membran aus chemisch inertem Material. Das Pflaster wird eingeklemmt und ist durch die Freisetzungsfläche begrenzt.  Vt.: Kein Klebstoff nötig Freisetzungsfläche immer gleich groß Rotierender Zylinder: Dissolutionstester mit rotierendem Zylinder: Aus rostfreiem Stahl mit Pflaster außen;  er dreht sich mit 100 U/min -> Proben immer an der gleichen stelle entnehmen, da durchmischung schlecht.
• WS-Freisetzung aus Kaugummis 40 ml Kaukammer mit waagrecht angeordneten Kolben und einem senkrecht angeordneten Kolben (Zunge) -> Luftdruckgesteuert. mit 20 ml Pufferlösung (37°C; pH 6) in der Kaukammer. 1. ein Durchlauf ohne Kaugummi 2. Kaugummi genau abwägen  Kaugummi wird gegeneinander gedreht und am ende von der Zung flach gedrückt. Es werden 60 Zyklen durchlaufen und regelmäßig Proben analysiert.
• Gleichförmigkeit der Masse aus einzeldosierten AF wenn über 2 mg / 2% WS 20 entstaubte Tabletten werden einzeln gewogen und bei Kapseln mit und ohne gewogen. (Differenz) Anschließend bildet man den Mittelwert und vergleicht mit Toleranzspannen (5 und 10% bspw.) 90% (18 Proben) dürfen innerhalb der einfachen Abweichung liegen und nur 10 % in der doppelten. aber keine Außerhalb.
• Gleichförmigkeit des Gehalts einzeldosierter AF wenn weniger als 2mg oder 2% WS. 10 Stichproben werden gezogen und analysiert. Tabletten; Pulver f. Parenteralia; Suspensionen zur Injektion: nicht mehr als +-15% des Durchschnittgehalts. 1 Stichprobe +- 25 % -> dann weitere 20 Stichproben -> alle innerhalb +- 15% 29 Proben +-15%; 1 Probe +-25% Kapseln; Pulver; Granulate zur oralen Anw. ; Suppositorien; Vaginalzäpfchen: 9 Stichproben +-15 % 1 Stichprobe +-25% 0 Proben +->25%
• Bestimmung der spezifischen Oberfläche durch Luftpermeabilität je kleiner das Teilchen, desto größer die spezifische Oberfläche. Ein Pressling des Pulvers wir in eine Permeabilitätszelle eingebracht und luftdicht an das U-Rohrmanometer aufgesetzt. Darin befindet sich eine mit lipophilem Farbstoff gefärbte Dibutylphthalat Lösung. Anschließend wird evakuiert und oben mit einem Gummi abgedichtet. Die Zeit die ein def. Luft volumen benötigt um durchzuströmen wird gemessen. 
• Erkläre Bioverfügbarkeit, Kompartiment, Offenes Einkompartiment-modell, Bioäquivalenz, Therapeutische Äquivalenz, Absolute- und relative Bioverfügbarkeit Bioverfügbarkeit: Ausmaß und Geschwindigkeit mit der ein WS aus der Zubereitung resorbiert wird und am Wirkort vorliegt. Kompartiment: abgegrenzter Raum im Organismus mit def. Volumen in dem sich der WS homogen verteilt. Offenes Einkompartiment-modell: WS verteilt sich nach Verabreichung sehr schnell; als Zentralkompartiment wird meistens Blut angesehn -> keine Rückverteilung (Plasmaspiegelkurven) Bioäquivalenz: 2 Präperate sind Bioäquivalent, wenn bei gleicher Dosis ähnliche Plasmakonz./Zeit-Profile entstehen. Keine Klinisch relevanten unterschiede zu erwarten. Therapeutische Äquivalenz: Selbe klinische Sicher- und Wirksamkeit, obwohl freisetzung unterschiedl. Absolute- und relative Bioverfügbarkeit:  Absolut -> Vgl. iv. Dosis relativ -> Vgl. gleicher applikationsweg
• Teilchengrößenbestimmung Je kleiner ein Teilchen, desto wirksamer ist der WS, wegen der größeren Oberfläche. Siebanalyse: wenn 1 Siebnummer vorhanden ist: 97% des Pulvers müssen passieren wenn 2 Siebnummern: 95% durch das größere Sieb; 40% durch das Übernächst kleinere  (Begrenzung des Feinanteils)
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• BCS Biopharmazeutisches Klassifizierungssystem In vitro beschreibung der Bioverfügbarkeit laut LADME durch: 2 Kriterien: Liberation und Absorption 2 WS-Kenngrößen: Löslichkeit (Liberation) und Permeabilität (Absorption) 4 Klassen: I: hohe Löslichkeit; hohe Permeabilität -> IVIV: Bioverfügbarkeit sehr gut II: niedrige Löslichkeit; hohe Permeabilität -> IVIV: sehr gut III: hohe Löslichkeit; niedrige Permeabilität -> IVIV: Schwierige Resorption -> + Analytik IV: niedrige Löslichkeit; niedrige Permeabilität -> IVIV: sehr schwierig; chem. Änderung nötig Wenn Löslichkeit hoch ist, dann ist therapeutische Einzeldosis in 250ml Puffer im gesamten pH-Wert. Es bewegt sich die Permeabilität um 10-6 cm/s und wird in Zellenmodellen bestimmt.
• Plasmakurven Werte AUC tmax cmax cmin: Der Wert muss überschritten werden für wirkung MRT: Mean Residence Time -> mittlere Verweilzeit nach Gabe der Zubereitung, statistische Größe 
• Einphasen-, Einkompartimentmodelle Becherglasmethode -> ähnlich Dissolutionstester/Durchflusszelle WS-Freisetzung aus Suppositorien: mit 3 ml Puffer in Dialyseschlauch und in Außenmedium 37°C  -> simuliert Rektalschleimhaut.-> lipophile Stoffe bleiben im Schlauch
• Mehrphasen-, Mehrkompartimentmodelle 2-Kompartiment modell: Phasen sind nicht mischbar, es wird die passive Diffusion untersucht. Phase A ist die wässrige, hydrophile Phase die das Magen/Darmmillieu imitiert. (0,1N HCl; PO4-Puffer pH 6,8) Phase B ist organisch lipophil und simuliert die Membran -> es wird der eintritt in die Membran imitiert. Resomat I: zur Bestimmung der Auflösung und der 2-Phasen-Verteilung. Der Außenzylinder enthält eine organische Phase und einen Magnetrührer und der Innenzylinder die hydrophile Phase. Die AF zerfällt im Körbchen und der pH-Wert wird gemessen und der Magnetrührer erzeugt eine Turbulenz, an der sich die Grenzfläche befindet und der Stoffaustauscherfolgt. 3-Kompartiment-Modell: Phase A bildet die wässrig hydrophile Phase, Phase B ist organisch und  Phase C ist hydrophil mit pH 7,4 (simuliert Blut) -> es wird die gesamte Resorption erfasst. Schulmannzelle:  A und C von Glasscheibe getrennt; B darüber und wird mit Blattrührer gerührt. Drehkolbenmodell nach Koch: Ähnlich Schulmannzelle aber als Kolbenform mit Scheidenform und hängt am Rotavapor
• Membranmodelle Membranen: natürlichen Ursprungs (Ferkeldünndarm; Schafblase; Haut; Eihäute) synthetischen Ursprungs (Gelatine; Polyamidfolien; CA; Cellulosenitrat-> hydrophil) Simulieren nur passive Diffusionsprozesse -> schlechte IVIV correlation, weil kein aktiver Transport. Resorptionsmodell nach STRICKER: Es wird die Resorption simuliert. Das Kernstück ist ein Membranfilter, welcher mit der Lipoidphase (=Laurylalkohol; Lecithin). Rechts wird die GI-Phase vorbeigepumpt, links davon ist die Plasmaphase. Die Änderung der AS-konzentration wird gemessen, die Diffusionsgeschwindigkeitskonstante und ist Proportional zur Resorptionsgeschwindigkeitskonstante. Probleme: *bei schlechter Diffusion -> größerer Membranfilter *lipophile WS können stecken bleiben *Säuren können Lipoidphase zerstören *nur mit künstlichen Membranen möglich Salbenliberationstester nach Stricker: Temp: 32°C im Salbenraum wird die halbfeste Zubereitung plan eingestrichen, darunter findet sich eine Doppelmembran, die Doppelmembran ist hydrophil auf der Salbenseite und lipophil auf der Akteptorseite. (künstl. Plasma) Nt.: nur künstl. Membranen -> desh. Franz-Zelle Franz-Zelle:  Donorphase: Salicylsäure in lipo- oder hydrophiler Creme Membran: CA, Schweineohren, Eihaut, menschl. Haut Akzeptorphase: PO4 Puffre pH 7,4 Vt.:  Klein Konus mit Schliff -> begrenzte Fläche -> Membrangröße egal Art der Membran und des Mediums ist variabel Anw.:  Vgl. Salbengrundlagen Optimierung Untersuchung von Penetrationsförderern Resomat II: Außenzylinder mit künstlichem Plasma (PO4-Puffer pH 7,4) und Magnetrührer. Innenzylinder mit künstlichem Magen-/Darmsaft (0,1 N HCl PO4-Puffer pH 6,8). Dazwischen ist eine CA-Membran gespannt und die AF zerfällt in einem Körbchen. Größere Poren in der Fritte als bei Resomat I. Vt.: gesamte WS-freisetzung messbar künstliche Membranen verwendbar Nt.:  kein Wechseldruck wie bei Resomat I -> Membran kann reißen PAMPA - Parallel artificial membrane permeability assay: eine Pollyvinylidenfluoridmembran mit künstlicher Phospholipid-Doppelschicht. Puffer und Transportrichtung  sind frei wählbar und die Testdauer beträgt 6-24h. Vt.:  HTS möglich Variable Transportrichtung und pH-Gradient möglich Unterschiedl. Barriern und Beschichtungen möglich kleine Rührer gegen unstirred Water-layer
• Datenauswertung Membranmodell % permeirte Substanz: PP[%]= (A-Ablank)*100/AStock-Ablank Permeabilitätskoeffizient: Papp=dc*V/dt*A*c0 [cm/min]
• Zellkulturmodelle ex vivo CACO-2-Zelllinie wird auf Filterscheibe kultiviert -> dichter Zellrasen.  Bilden Mikrovilli -> morphologisch wie Dünndarm Vt.:  lebendes Material unbegrenzt vermehrbar gute Vergleichbarkeit nicht nur passive Diffusion Nt.: Karzinomzellen schlecht vergleichbar beim Menschen Mukusschicht Transportrate bei CACO-2 50x höher Kein Nahrungseinfluss -> Horizontal Transwellsystem Vertikal Ussingkammer
• GMP Regeln Vorbemerkungen Definition  Personal -> Schulung Gebäude -> keine Cross-contamination Tech. Ausrüstung Hygiene Ausgangsmaterialien Herstellungsvorgänge -> SOP und Inprozesskontrolle Etikettierung und Verpackung Qualitätskontrollsysteme Selbstkontrolle Nachweis für Chargenrückruf Beschwerdestelle

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