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B18 - Produktionsprozesse (Fach) / 2. Teilprüfung (Lektion)

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  • Granulate Definition Zubereitungen aus festen und trockenen Körnern (Sekundärteilchen), wobei jedes Korn ein Agglomerat aus Pulverpartikeln (Primärteilchen) ist.
  • Granulate Einteilung nicht überzogene Granulate -> Zwischenprodukt überzogene Granulate -> Zucker oder Lack mit einer oder mehren Schichten aus Mischung von HS überzogen. Brausegranulate -> mit Wein-/Zitronensäure und NaHCO3, bei kontakt mit Wasser verdrängt die stärkere die schwächere Säure (H2CO3) -> Aufbrausen. Da große Mengen CO2 frei werden, sollte beim trockenen die Trockenschranktüre nur angelehnt werden, sonst steigt die Luftfeuchtigkeit und man erhält einen Gatsch. Granulate zur Herst. flüssiger p.o. Zubereitungen Magensaftresistente Granulate -> zerfallen erst im Darm Granulate mit modifizierter WS-freisetzung -> Retard-AS
  • Verwendung von Granulaten 1) selbständige AF -> dürfen keinen Pulveranteil enthalten -> Brause-, Kohle-, abführende Granulate Vt: bessere Einnahme Exaktere Dosierbarkeit 2) als Zwischenprodukt: + f. Tablettierung (10% Pulveranteil) -> Exaktere Dosierbarkeit (kein WS-Gradient) + zum Einfüllen in Stechkapseln + Herst. von Suspensionen oder Lösungen Vt: geringere Oberfläche und bessere Fließeigenschaften 3) Als Basis- oder Placebogranulat: WS-lose Granulate aus indifferenten HS, welche bei bedarf mit einem hoch aktivem WS vermischt werden können -> bessere Dosierbarkeit
  • Granulatum Carbonis Aus adsorbierenden Kohlepartikeln, welche mit Gummischleim zu Agglomeraten verklebt sind. Ind.: Bindung toxischer Inhaltsstoffe oder Fremdstoffe. Zerfallsprüfung: 1g Kohlegranulat muss in 50ml 37°C warmem Wasser innerhalb von 10 min zerfallen Adsorptionsvermögen: Methylenblau muss an Kohlepartikeln adsorbieren
  • Ziele der Granulierung Oberflächenverkleinerung des Partikels -> spez. Oberfläche und Schüttvolumen sinken. Verbesserung d. plastischen Verformbarkeit -> bessere Komprimierbarkeit Optimierung der Oberflächenbeschaffenheit -> Benetzbarkeit, Porosität und Löslichkeit sind erhöht. Verminderung von Entmischungstendenzen -> bessere Fließeigenschaften und Dosierungsgenauigkeit.
  • Bindungmechanismen in Granulaten 1) Feststoffbrücken: Krustengranulat: bei der sie Partikel durch LM angelöst werden -> es entsteht eine klebrige Oberfläche. Anschließend werden die Partikel zusammengepresst und durch Adhäsion entstehen sekundärteilchen. Nach dem Abdampfen verfestigen sich die Körnchen -> es entstehen eigenstoffbrücken Klebstoffgranulat: Dem Pulver wird eine Anstoßflüssigkeit hinzugefügt (Klebstoff in Wasser), gepresst und es kommt durch Aggloeration über Klebstoffbrücken zu Fremdstoffbrücken. Klebstoffe: Saccharose Gelatine Pektine Alginate Sintergranulat: Das Pulver wird unter schonender Erhitzung oder hohem druck zu 2/3 der Schmelztemp. gebrachtund die Ecken und Kanten somit angeschmolzen und es schmilzt somit zusammen durch Adhäsion. Beim Abkühlen kommt es somit zur verkittung über Eigenstoffbrücken. Formschlüssige Packung: Unregelmäßig geformten Partikel werden unter Druck verpresst, sodass sie verfilzen und sich verhaken. -> Es bilden sich formschlüssige Packungen. wichtig bei der trockenen Granulierung WICHTIG: plastische Verformbarkeit, welche nicht wieder in den Ursprungszustand zurück geht. -> keine elatische oder destruktive Verformbarkeit Es sind Kristallgitter mit Gitterstörungen von Nöten, je mehr Störungen, desto besser ist die Verschiebbarkeit der Gitters -> bessere Verhakung -> problem bei sehr reinen WS 2) Nichtstoffliche Brücken: spielen keine Rolle und stören beim Granulierungsprozess * Van der Waal´s Kräfte -> Hydrophobe Kräfte bei sehr kleinen Abständen (10nm) -> spielen keine große Rolle * Elektrostatische Kräfte -> Ladungstrennung durch Reibung -> ionische WW Leitende Stoffe -> Ladungen verteilen sich -> weniger Starke Bindung nichtleitende Stoffe -> lokalisierte LAdungstrennung -> stärkere Bindung Verantwortlich für Caking (Pulvernester) -> schlecht für Tablettierung und Dosierungsgenauigkeit -> kann zur Staubexplosion führen -> BLITZABLEITER *Magnetische Kräfte *Tensidartige WW
  • Trockene Granulierung abbauende Granulierung -> Kompaktierung (Druck macht große Pressling) -> Granulierung (Zerkleinerung der Schlüpen oder Briketts über genläufige Stachelwalzen -> inhomogene Granulatmasse) -> Klassierung im Siebturm zu groß -> zurück zum Stachelwalzenbrecher zu klein -> zurück zur Kompaktierung  für nicht feuchtigkeitsempfindliche Stoffe Nt.: das Pulver muss plastische verformbar sein
  • Feuchte Granulierung 1) Anstoßen: eine homogene Pulvermischung wird lege artis hergestellt und in einem Plastiktopf langsam mit der Anstoßflüssigkeit  zu einer feuch-krümmeligen Masse durchfeuchtet. Man erhält eine Masse mit dilatantem Fließcharakter, die fertige angestoßene Masse muss in der Konsistenz von der topfwand abheben und zwischen den Fingern zusammendrückbar sein, sodass sich daraus Schülpen formen lassen. 2) Granulierung: * Siebpressgranulat: Die Masse wird durch ein Kressnersieb mit def. Maschenweite (meist. IV -> 750µm) gestrichen.Man erhält kubische längliche Gebilde welche von selbst abreißen. Verwendet wenn etwas mehr Anstoßflüssigkeit vorhanden ist. Vt.:  Gut homogenisierbar geringer Pulveranteil Industriell: Automatisches Kartenblatt mit welches Masse durchs Sieb streicht. -> Oszillatgranulator oder Sieboszillator * Siebschüttelgranulator: Deckel drauf und fest schütteln, es entsteht ein rundliches Granulat.Nicht zu fest schütteln.  Nt.: hoher Pulveranteil 3) Umschichten: Das Granulat wird auf eine Horde geschüttet (Filterpapier mit erhabenem Rand) und solange mit einem Kartenblatt umgeschichtet bis das Granulat oberflächlich trocken ist. (10min) Anschließend wird bei 40°C bei leicht geöffneter Türe getrocknet, sodass Feuchtigkeit entweichen kann.
  • Industrielle Granulierungsmethoden 1) Lochscheiben Granulierung: -> "Fleischwolf" * axiale Extrusion: Schnecke transportiert Masse gegen Lochscheibe. * radiale Extrusion: Masse wird mit einem Abstreifer durch einen Lochzylinder gepresst. Vt.: * geringer Pulveranteil (hoher Pressdruck + weniger Anstoßflüssigkeit) * anschließend schnellere Trocknung * strangförmige Granulate * geringer Energieverbrauch 2) Pelletierung: Das Pulver kommt in den drehenden 30° schrägstehenden Pelletierteller und wird mit LM oder Klebstoff besprüht. Wenn Granulatkorn groß genug -> rollt es ab.  Vt.: * Pellets können überzogen werden * kontinuierliches Arbeiten möglich * runde Granulatkörner -> Globuli 3) Trommelgranulierung: rotierende Granulierung mit integrierter Flüssigkeitszugabe und Siebvorrichtung Nahe dem Produktaustrag -> Vakuumtrocknung -> kugelförmiges Granulat 4) Mischgranulierung - Diosna: Mischkneter mit integrierter Flüssigkeitszugabe -> unten rotierender Rührflügel -> Granulierung durch einen am Rand angebrachten Zerhacker. 5) Wirbelschichtgranulator: Produktraum ist oben und unten durch ein Sieb begrenzt, das obere ist taschen artig und bewegt sich, sodass es nicht verklebt. Entweder wird das Pulver unten eingefüllt oder es wird eine Lösung des Pulvers eingeleitet -> Sekundärteilchen bauen sich auf in der Wirbelschicht. Der erwärmte turbulente Luftstrom hält die Partikel in der Schwebe und durch Luftklappen kann die Höhe eingestellt werden. In der Mitte des Produktraumes befindet sich eine Düse mit Anstoßflüssigkeit -> verklebung. Je kleiner das Partikel, desto höher fliegt es und desto öfter kommt es an der Düse vorbei. Größere Partikel bleiben eher unten und werden durch die Luft getrocknet. -> homogenes Granulat mit hoher Bioverfübarkeit. Vt.: gleichmäßiges Produkt Von Mikroporen durchzogen, da LM kontinuierlich verdunstet -> hohe Porösität Partikel stoßen zusammen -> nur die mit ausreichender Festigkeit überleben. durch Verdunstungskälte -> kaum thermische Belastung 90°C -> real 30°C Einschrittsprozeß: Granulierung + Trocknung in einem 6) Sprühtrockung: * Gleichstromtrocknung: 140°C heißer Luftstrom wird in fließrichtung AS-Lösung eingesprüht. LM verdampft schlagartig und entsteht eine Hohlkugel. Vt.:  enger Korngrößenbereich geringe thermische Belastung Einschrittprozess Nt.: geringe mech. Festigkeit hoher Pulveranteil schnechter Benetzbar 7) Schmelzgranulierung:  a) Extruder b) Sprüherstarrung: Leicht schmelzbarer HS (Hartfett oder Wachs) wird geschmolzen und der AS gelöst/suspendiert. Nach einsprühung in den Kühlraum -> erstarrung -> rundes Korn c) Schockerstarrung: Schmelze wird schockgefroren und anschließend mech. über stachelwalzen zerkleinert. d) Kalandrierung: Schmelze wird durch walzen gedrückt -> oblonge Granulate
  • Zerstäubungssysteme: Einstoffdüse: Druck nötig Fetzenartig Zweistoffdüse:  kein Druck nötig Hohlkugel Zerstäuberscheibe:  kein Druck nötig Hohlkugel
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  • Hilfsstoffe zur feuchten Granulierung klebstoffgranulate: natürliche Klebstoffe Halbsynthetische Klebstoffe Synthetische Klebs. Krustengranulate: LM: H2O, EtOH, IPA (Steuerfrei)
  • Gelatine Gelatina alba ist ein Polypeptid aus Kollagen, welches aus 3 Polypeptidketten mit je 1000 AS besteht, welche zu einer Superhelix verdrillt sind. Typ A: Saure Hydrolyse Typ B: Basische Hydrolyse Unterschiede: * IEP: A: pH 7,9 B: pH 5,2 * Viskosität: nicht zu viskos (20-25%) * Gallertfestigkeit: mit einem Gelometer (Einheit: Bloom Grade) Herst: Gelatine auf kaltes H2O streuen, 15 min. quellen lassen und danach unter erwärmen lösen. 2-20% als Anstoßlsg. Wenn alkohol. Lsg. : max. 30%ig 
  • Natürliche Klebstoffe 1) Gelatine 2) Saccharose 3) Alginate (Polymannurate aus der Braunalge) Vt.: auch in geringer Konz. hohe Klebkraft Nt.: teuerer Na-Alginate -> Wasserlös. Ca-Alginate -> Wasserunlöslich (Auch in Kosmetik, speiseeis, bioadhäsive stoffe) Vt.: kurze Diffusionsstrecke lange Verweildauer Geringer Abstand zwischen Tablette und Enterozyt 4) Pektine: (Polygalacturonate aus wachstumsfähigen Pflanzen, va. Fruchschalen) 1-5% Anstoßflüssigkeit Vt.: gute Klebeigenschaften billig Nt.: Probleme mit konstanter Qualität und mikrobiellem Befall 5) Stärke: (Polyamylosen, alpha 1,4 verknüpft) Nt: Inkompatibel mit mehrwertigen Metallionen Gelatine + Stärke = ungewoltes NAchhärten der Tablette 6) Gummi arabicum desenzymatum: (als 5-20 %iger Schleim) Vt.: günstig Allgemein meidet man Naturstoffe wegen MO befall und ungleichbleibender Qualität
  • Halbsynthetische Klebstoffe Celluloseether: DS = Durchschnittlicher Substitutionsgrad -> wie viele Ether pro Glukose (max. 2, weil eine unzugänglich ist). Je geringer der DS desto besser Wasserlöslich. DP = Durchschnittl. Polymerissationsgrad, gibt die Anzahl der Grundbausteine pro Polymermolekül an. Je höher dest Viskoser 1) MC (Methylcellulose) Einwirkung von Dimethylsulfat auf Cellulose, es hat als einziges ein reversible Hitzekoagulation bei 60-70°C. DS: 1,3 - 2 DP: 50-400 Herst.: Entweder durch aufstreuen und quellen lassen oder in der Hitze dispergieren. WICHTIG: keine Parabene, da MC mit phenolischen Substanzen nicht verträglich ist. (Chlorhexidin verwenden) 2) CMC (Carboxymethylcellulose) anionogener Klebstoff durch reaktion von Natriumglykolat mit alkalisierter Cellulose je nach DP Magensaftresistent (Hat statt Methylgruppen, Carboxymethylgruppen) höherviskos DS: 0,65-1 DP: 50-400 3) EC (Ethylcellulose) 4) HEC (Hydroxyethylcellulose) 5) HPEC (Hydroxypropylethylcellulose) 6) HPMC (Hydroxypropylmethylcellulose)
  • Synthetische Klebstoffe 1) PVP (Polyvinylpyrrolidon) 1-10% lsg, Monomer: Monovinylpyrrolidon wasserlösl. lineare Kettenform: Trockenbindemittel wasserunlösl. verzweigte Form: Sprengmittel Verw. früher auch als Plasmaexpander (schädigt aber Knochen und Gelenke) 2) PVA (Polyvinylalkohol) leicher in Wasser löslich, nicht ionogen, macht aber trotzdem Probleme mit Borsäure und bildet ein Gel. Entsteht durch die Verseifung von Polyvinylacetat und ist eine 1-2%ige Lösung in Alkohol 3) Eugragite: Polymethacrylate
  • Natürliche Hilfsstoffe - Trockenbindemittel 1) Laktose reduzierender Milchzucker aus Glukose und Galactose, welcher aushärtet Da Laktose nicht quillt wird sie mit Stärke gemischt, welche dann quillt Vt.:  * billig * gute Plastische Verformbarkeit 2) Elcema mikrofeine Cellulose, hochreines Pulver mit amorpher Struktur und einheitlichem PG von 1500. Es wird mit 5-25% als HS eingesetzt. -> Pudergrundlage und Basisgranulat.
  • Halbsynthetische Hilfsstoffe - Trockenbindemittel Avicel: mikrokristalline Cellulose, welche durch partielle Säurehydrolyse hochrein ist. PG 200-300 und unlöslich in Wasser nur in alkalischem Wasser. Vt.: gute Bindeeigenschaften 10-20%ig für Anwendung billig Spreng- und Füllmittel Quellstoff
  • Synthetische HS - Trockenbindemittel 1) Aerosil: Silicium dioxydatum dispersum (hochdisperse Kieselsäure)-> durch Flammenpyrolyse aus SiCl4 *kleine Teilchengröße (10-40nm; 400m2/g) *Trockenbindemittel *hohe Adsorptionskraft für Wasser und Öle *nach Aufnahme von 40m% immer noch rieselfähig *Flüssige AS -> fest machen *Anwendung bei feuchtigkeitsempfindlichen Inhaltsstoffen *FST *Mit Mannit als Kapselfüllmittel 2) PVP/PVA 3) PEG (Polyethylenglykol) Polywax von PG ist Viskosität abh.  200-600 g/mol -> Flüssig 4000-6000 g/mol -> fest Nt.: unverträglich mit Celluloseethern, Antibiotika, phenolischen Verbindungen (Komplexbildung)
  • Prüfungen von Granulaten Pulveranteil: sollte Möglichst gering sein, wenn Granulat die eigenständige AF ist -> 0% wenn Verpressung -> 10-20% Methode: Gesammtmenge wird abgewogen und durch ein Sieb 5 nach 10 Schüttelschlägen, danach wird der durchgegangene Teil gewogen und eine % Zahl ermittelt. Schüttvolumen: Ist das Volumen, das eine gewisse Menge Granulat nach leichtem Rütteln einnimmt. -> Aussage über Porosität und Form  Wichtig für Dosierung in Tablettierung. Stampfvolumen:  Mensur mit ca. 100g Granulat wird in Stampfvolumeter eingespannt -> 250 mal/min 3mm auf und ab . Das Volumen wird nach 0, 10, 500, 1250 Stampfern gemessen -> 2500 wenn Volumen unterschied 2 ml. Ergebnis -> Schütt/Stampfvolumen; Verdichtung; Dichte -> viel Pulver -> hohes V Fließ- und Rieselfähigkeit des Granulats aus einem Tricher: Massefluss ist anzustreben im Vergleich zum Kernfluss Granulat fließt durch Öffnung und die Zeit wird gestoppt. Nach 3 Parallelbestimmungen wird das Ergebnis auf 100g bezogen. max 10% Abweichung vom Mittelwert. Industriemessung mit Lichtschranken, wenn kein Durchfluss -> unendlich Böschungswinkel: Rieselt aus geringer Höhe auf mm-Papier Maß für die Interpartikuläre Reibung im Granulat ->Breit ist gut -> kleiner Böschungswinkel tan(alpha)=Gegenkathete/Ankathete Zerfallszeit:  1 Dosis Brausegranulat in 200ml Wasser muss in 5 min zerfallen in die Primärkörner. 6 Proben werden untersucht. Gleichförmigkeit des Gehalts: wenn weniger als 2% oder 2mg WS Durchführung -> Messung von 10 Proben 9 Proben +- 15%; 1 Probe +- 25%; 0 Proben außerhalb Wenn 2-3 Proben +- 25% -> 20 neue Proben -> nicht mehr als 3 der 30  +-25% Gleichförmigkeit der Masse: wenn mehr als 2% oder 2mg WS 20 Stichproben -> 18 in einfacher Toleranzbreite und 2 in doppelten Toleranzbreite. Wertbestimmung: 100mg Granulatum carbonis müssen in 5 Minuten Methylenblau entfärben  Vit C gehalt in Multivitamintablette
  • Tabletten Definition und Voraussetzungen zur Herstellung Def.: feste AF bei der eine Dosis durch pressen hergestellt wird. Sie dienen zur oralen Anw. Voraussetzung: Plastische Verformbarkeit -> enger Kontakt -> direkte Tablettierbarkeit  wenn wenige Gitterstörungen -> Granulattablettierung mit Klebstoff
  • Einteilung von Tabletten Nichtüberzogene Tabletten: ein- oder mehrschichtige Tabletten Überzogene Tabletten: mit mehreren Schichten (Harze, Gummi, Gelatine, Füllmittel, Zucker,...) überzogen; wenn der Überzug ein dünner Film -> Filmtabletten; Zucker -> Dragees Brausetablette: nicht überzogene Tablette mit Carbonaten und Säuren Tabletten zur Herstellung einer Lösung/Suspension Magensaftresistente Tabletten (Eudragite oder CAP) Tabletten mit modifizierter WS-freisetzung: HS verändern Zerfall gezielt. Tabletten zur Anw. in der Mundhöhle zur lokalen Anw. im Mund
  • Herstellung von Tabletten * Matrize mit Matrizenbohrungen  * Oberstempel (bestimmt Pressdruck, Härte und Dicke)  * Unterstempel (bestimmt Gegendruck und bestimmt Füllvolumen für Tabletten und Gewicht -> ist länger als der Oberstempel) Einfach-, Zwillings- und mehrfach Werkzeug -> bis zu 6 Tabletten pro Pressvorgang Maschinen: * Exzenter Tablettenpresse (Kurbelwellenpleuelstangekolbenprinzip) Nur oberer Stempel wird beim Pressen bewegt. Homogene Füllung von Nöten Durchführung:  1+2: Oberstempel in oberer Position; Füllschuh über Matrize; Unterstempel unten;  3: Während des Eintauchens des Oberstempels entweicht langsam Luft -> Pressung nur von oben. Geschieht langsam  damit keine Lufteinschlüße entstehen -> Deckeln 4: Oberstempel geht nach oben und der Unterstempel wird angehoben; Füllschuh schiebt Tablette runter. Vt.: sehr hoher Pressdruck 1t/cm2 Nt.: Druck nur von oben -> V-förmige Härtezonen 1 Pressung pro Umdrehung -> 2000 Tab. / h Ausstoß begrenzt * Rundlauf - Tablettenpresse: (Keilpressenprinzip) 6-84 Matrizen auf einem Matrizentisch/scheibe, welcher sich im Kreis dreht. Jede Matrize hat eigenen Ober und Unterstempel, beide sind beweglich. Nur der Füllschuh ist fix. 1.000.000 Tabletten/h Die Stempel werden auf Nieder- und Hochzugschienen geführt. 1: Der Fülltrichter macht 90° des Tisches aus über Oszillator und Flügels wird die Matrize befüllt. 2: Die beiden Druckrollen verpressen dann von beiden Seiten -> Abstand d Rollen bestimmt Härte der Tabletten. 3: Anschließend wird Die tablette von unten Ausgestoßen und über eine Ablaufrinne entfernt Vt.: Gleichmäßige Verdichtung 6-48 Pressvorgänge pro Umdrehung Nt.: geringerer Pressdruck
  • Füllstoffe Tabletten: Laktose: mit freien NH2 Gruppen-> Imin Bildung -> Eventuelle Polymerisierun und Nachhärten der Tabletten Diarrhöe, Flatulenz durch unverträglichkeiten Saccharose:  sehr Hygroskopisch; va. in Lutsch und Kautabletten; nicht reduzierend Glucose Ca-Phosphat: weiß; indiffernt, selten verwendet Sorbit, Mannit: -> Hexite; teuer, eventuelles Nachhärten, kühlend, stark Hygroskopisches Sorbit, relativ innertes Mannit Stärke: 20% Amylose (löslich) und 80% Amylopektin (unlöslich) Avicel: Mcc; PG: 200-300
  • Sprengmittel/Zerfallsförderer Stärke Gelatine -> nicht mit Stärke mischen -> Primojel Cellulosederivate -> (CMC; AC-DI-SOL; Primojel -> Kartoffelstärke; Na-CMC) Avicel, PVP gasentwickelnde Substanzen Hydrophilisierungsmittel: bessere Benetzbarkeit mit Wasser; Sprengmittel können damit erst wirken, (Tween; SDS -> Fieber beim Zahnpasta verschlcken; Lecithine) öffenen Tight juntions im Darm -> schädigung Feuchtigkeitsabsorbierende Stoffe: Docht der Wasser hineinzieht (Aerosil o. Stärke)
  • Restl. HS in Tabletten Bindemittel/Klebstoffe: f. Feuchtgranulierung (Zucker, Stärke; Gelatine) Trockenbindemittel: bessere Tablettierung; bessere Verformbarkeit (Avicel; enzy. Stärke) Feuchthaltemittel: verhindern Austrocknen (Glycerin, Sorbit) Adsorptionsmittel: Trägerstoffe f. ÄÖ z.b. (Celite (Kieselgur); Aerosil; Zucker-; alkohole) Gleitmittel: FST-komplex (Stearate; Mg-Stearate; Talk; Aerosil; PEG; Avicel) unmittelbar vor Tablettierung 1-3% zusetzen -> Antielektrostatisch (Klumpenbildung; Staubexplosion) 3 Mechanismen:  *Aufnahme Oberflächenfeuchte *Anlagerung an unebene Oberflächen *Schmierung der Partikel Gleitfaktor=(durchschn. Fließgeschw. mit FST (s))/(durch. Flg. ohne FST (s)) je kleiner, desto besser die Fließregulierung nur für Granulate, die schlecht Fließen, wenn schon gut fließt -> keine Verbesserung Wenn Tablette klebt -> mehr FST Schmierung: (Talk; Stearate; Paraffine; Silikone; Fette) Mehr Reibung = schlechter f. Maschine und Schluckbarkeit Formtrennmittel: (Talk; Stearate; Fette) rückstandsloses Auspressen HS lipophil -> Fetthülle -> schlechte Auflösung
  • Fehler bei der Tablettenherstellung? ungenügende Festigkeit geringer Pressdruck ungeeignetes Bindemittel hoher Stärke-/FST-anteil zu niedriger Feuchtigkeitsgehalt ungenügende plastische Verformbarkeit Deckeln der Tablette niedrige Feuchtigkeit Lufteinschlüsse -> Vordruckrolle kann Abhilfe schaffen zu hohe Rückdehnung -> elastische Verform. Kleben der Mischung an den Werkzeugen oder zu hohe Reibung wenig FST hohe Feuchtigkeit Schmelzpunkterniedrigung ungenügende Zerfallszeit ungeeignetes Sprengmittel wenig Zerfallsbeschleuniger oder Wasseraufsaugende HS  zu geringe Porosität; hoher Pressdruck Dossierschwankungen: ungenügendes Fließverhalten
  • Prüfung von Tablette Gleichf. Gehalt:<2mg o. 2% WS  10 Stichproben und  +-15% Gleichf. Masse:>2mg o. 2% WS 20 Stichproben und 2 von 20 dürfen gewissen wert überschreiten *<80mg -> 10% *80-250mg -> 7,5 % *>250 mg -> 5% Prüfung auf WS freisetzung: Kann durchgeführt werden, dann aber keine Prüfung auf Zerfallszeit -> für Tabletten mit modifizierter WS-Freisetzung oder oraler Anwendung Prüfung der Zerfallszeit: 6 Tabletten in Zerfallstester nichtüberzogene Tab.: 15 min; 37°C Filmtabletten: 30min; 37°C überzogene Tabletten: 60 min 37°C Wasser oder 0,1 M HCl magensaft resistente Tabletten: 120 min beständig in 0,1 M HCl bei 37°C; danach 60 min in PO4 Puffer bei pH 6,8 Tabletten für Lösungen oder Suspension: 3 min; 15-25 °C im Becherglas: Brausetab. 5 min 200 ml 15-25 °C Prüfung der mechanischen Festigkeit: *Bruchfest. Tabletten -> horizontal und vertikal in Stempel eingespannt *Härte -> Maß für Oberflächenbeschaffenheit, Dorn sticht von oben und misst druck *Biegefestigkeit -> Tablette überbrückt 2 Stützen und Stempel drückt in die Mitte -> wichtig für Blisterverpackungen Pfizer-Hardness tester Friabilität von Tabletten: Beschädigung an Oberfläche -> Masseverlust von nicht überzogenen Tabletten max. 1%, wenn zu hoch, Mittelwert aus 3 Versuchen Durchführung: *20 entstaubte Tabletten in Trommel *100 Umdrehungen *Entstauben und wägen
  • Wozu überzogene Tabletten? Geruchs-/Geschmacksmaskierung Aussehen (Verwechsungsgefahr vermeiden) mech. Stabilität Lagerstabilität Schutz vor Verdauungssäften Zeit der Freisetzung kontrollieren
  • Methoden zur Dragierung Zuckerdragees (1:1) Dünnschichtdragees (10:1) Lack- Filmtabletten (100:1)
  • Trockendragierung Heute nur für Feuchtigkeitsempf. AS (Penicilline) Das Granulat wird in die Presse gefüllt und der WS-hältige Kern eingepresst gepresst -> Danach wird Granulat übergeschichtet -> obere Hälfte 1. Matrizenfüllung 2. Kernaufsetzung (zentrisch) 3. Oberstempel fällt aus dem freien Fall 4. Füllung der Manteloberseite 5. Endgültige Kompression 6. Ausstoßen der Tablette (Wichtig ist eine Druckkontrolle um zu wissen ob der Kern noch vorhanden ist)
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  • Feuchte Dragierung Aufbringen von Lösung oder Suspension 1) Vorbehandlung der Kerne (sollten Drageegewölbt sein, entstaubt und erwärmt für den Sirup) 2) Aufbau der Hülle Andecken: 3-6 Schichten -> erhöhung der mechanischen Festigkeit und geschmacksmaskierung aus dem Kern Andecksirup: Viel Zucker mit Gelatine oder Celluloseethern und Andeckpuder: Talk, Aerosil, CaCO3 -> entziehen Feuchtigkeit 3) Auftragen (mengenmäßig größte Schicht) Wird dort aufgetragen, wo sich die Kerne am schnellsten bewegen; geringer Zuckerkonzentration; danach Staubzucker mit Talk zum Feuchtigkeit entziehen -> Trockensprung 4) Nachbehandlung Glättsirup mit 10% Glucose und ev. Wasser Polieren mit Hartwachslösung und einer Filzgekleideten Poliertrommel Probleme: *Auskristallisieren (Warzenschweinhaut) -> keine glatte Haut -> Hilfe mit Kristallisationsverzögerer (30% Stärkesirup) *muss händisch gemacht werden *zeitaufwendig *braucht viel erfahrung
  • Polymere als Umhüllungsmaterial Hochklebrige Polymere als Filmbildner; sehr dünne Hülle Früher wasserunlösliche Polymere in org. LM -> problem mit Rückständen Heute wässrige Latexdispersion -> Lagert sich zu rhombischen Dodekaedern an und sintern zusammen. a) Filmbildner Möglichkeiten zur modifizierten WS-freisetzung:  Filmhülle  Diffusionshülle  Speichelresistenz  Magensaftresistenz  Retardierung * Celuloseether (MC, HPMC, HPC -> nicht ionisch und wasserlöslich; HEC und EC unlöslich; Na-CMC, CMEC -> magensaftresistenz) * Celluloseester (CAP, HPMCP -> anionisch und magensaftresistent) * Polymethacrylate: eigentlich abfälle aus der Plexiglasherstellung -> verwendet als sog. Latexdisperson. Eudragit E -> speichelresistent; neutral und E -> endlack; N wird im Magen protoniert und es löst sich Eudragit L&S -> magensaft resistent; L = Leichtlöslich; S = Schwerlöslich -> verhältnis von ester und säure Eudragit RL und RS -> weder in Magen noch im Darm löslich -> retardform -> bilden diffusionhülle. Verhältnis von Ammonium zu methacrylestern 1:20 * Vinylpolymere (quervernetzetes unlösliches PVP; PVAP -> Polyvinylacetatphthalat -> Magenresistent) b) Weichmacher (Wasserspreitung erhöht; Überzüg bleiben elastisch; wenn zu hydrophil -> keine Magenresistenz; PEG -> Tensidwirkung -> hydrophiler Kopf): Triethylcitrat; Glycerin; PEG 6000; Dibutylphthalat; Diethylphthalat c) Färbemittel (bis 1%; Patientencompliance; E und Cl - Nummern) * Farbstoffe; teilweise allergen und Kanzerogen AMARANTH = Rot INDIGOTIN = Blau TARTRAZIN = Zitronengelb ERYTHROSIN =Rosa GELBORANGE S * Farblacke; wasserunlösliche Ca oder Al Salze der obigen Farbstoffe  Problem: tensidzusatz notwendig; ungleichsinniges Aufladen -> caking *anorganische Pigmente; Heute wichtig, LM verdunstet -> Pigmentfilm bleibt TiO2 -> weiß; div. Eisenoxide; Problem: veränderung der Bioverfügbarkeit
  • Einfluss der Nahrung auf die Bioverfügbarkeit? Milch alkalisiert -> Tablette zerfällt früher Pektine -> erhöhte Viskosität, Langsame Magenentleerung Fettreiche Nahrung -> Langsame Magenentleerung
  • Geräte zur Umhüllung von Tabletten Konventioneller Dragierkesser Aus kupfer oder Stahl (gute Wärmeleitung) ; 10-50 U/min -> wichtig ist die Bewegungsüberlagerung -> gute Durchmischung 3 Zonen: 1) Wirbelzone ungerichtete langsame Bewegung -> nicht auftragen 2) Etwas schneller, elliptische Bahn -> nicht Auftragen 3) Kerne rotieren am schnellsten -> Auftragen Trocknung durch warmluft -> großer Anssatz macht probleme Konventionelle Dragierkessel mit verbesserter Trocknungsluftführung einfach 2 Rohre  * Tauchrohrverfahren -> zugluft + Suspension rein und durch absaugrohr raus * Tauchschwertverfahren -> Sprühdüse am Ende von schwertförmigem Tauchrohr mit zu- und abluft * PIC-AS-Verfahren (Perforierter innenconus Absaugungsverfahren) Vt.: * gesamte Zugluft durch Kernbett * Abluft sammelbar * Ökonomisch * schöne Überzüge Waagrecht rotierende Kessel mit perforiertem Boden: * Accela-Cota-Verfahren Waschmachinen prinzip mit mischschikanen -> keine Bewegungsüberlagerung; aber trotzdem gute durchmischung * Dricoater-Verfahren Nonagonale horizontale Trommel mit nicht vollständig perforiertem Boden, nur Rippen für zugluft perforiert ; Abluft geht durch die Mitte hinaus Vt.: Schnell; Gleichstromm und gegenstromprinzip Keine Kessel sondern Luft * Wirbelschichtverfahren: Durch Sieb eindringende Trocknungsluft werden die Kerne in der Schwebe gehalten und besprüht. -> sehr dünne überzüge Bottomspray -> von unten gesprüht Topspray -> von oben gesprüht -> für Lack/Filmtabletten Nt.: große Luftvolumen; Luft muss erhitzt werden Nicht zu Zuckerüberziehen geeignet; starke Mechanische Belastung * Wurster-Verfahren: Wie oben aber mit zentralem Führungszylinder Innen große Luftlöcher -> werden angehoben Außen kleine Luftlöcer -> fallen runter Vt.: gering. mech. Belastung; schnell; gleichmäßig Nt.: nur bis 100kg ansätze * Glatt-Zellergerät:  Kerne von außen nach innen; besprühung und Trocknung in der mitte; rollen am schwachperforiertem Kegel Vt.: gering. mech. Beanspruchung; geringer Luftverbrauch; rasch * Rotor-Wirbelschicht-Verfahren: Drehteller gegen Wand wo Luft eingeblasen wird; beim Hochfliegen besprüht und in der mitte fallen sie auf Kegel und fliegen erneut gegen die Wand Vt.: weniger Heißluft; rasche Trocknung und dicke Überzüge möglich; Luftstromregulation durch Höhenverstellung möglich * Hüttlin Kugelcoater: Kugelförmiger Produktbehälter mit umlenkschirmen -> kerne auf elliptischer Bahn -> besprühung erfolgt in Aufwärtsbewegung. Vt.: Im Vakuum möglich Org. LM. rückgewinnung geringer Luftverbrauch Nt.: nur im Labormaßstab
  • Vorteile des Wirbelschichters gegenüber der Kesseldragierung Beliebig geformte Kerne möglich Abrieb gering Einheitliche dünne Überzüge Materialverlust an der Wand gering Keine Nachtrocknung vollautomatisierbar Nachteil nicht für hochviskose Sirupe eher kleiner Ansatz
  • Instrumentierung minimale reversible Verformung wird gemessen, da die Matrize beim pressen gedehnt wird -> ist also ein Maß für die gleichmäßige Füllung.  Kontrolle Pressdruck und Dosierungsgenauigkeit 1) Dehnungsmessstreifen Kupferwendel -> draht wird dünner -> R steigt 2) Piezoelektrische Druckgeber Bariumtitanat o. Quarzkrist.  -> Kristallgitterverspannung -> induziert elektrische Ladung 3) Gewichtskontrolle der Tabletten

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