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Epigenetik und Chromatin (Fach) / VL10 (Lektion)

Vorbereitung MAP 2021

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  • Dosiskompensation - ungleiche Anzahl von Geschlechteschromosomen in beiden Geschlechtern braucht regulativen Ausgleich der auf ihnen gelegenen Gene - Mechanismus dafür= Dosiskompensation - gleicht zwischen Geschlechtern aus, wie Expression X- Chromosomaler Gene ist
  • Formen der Dosiskompensation in Säugern - Weibchen haben XX - ein X wird inaktiviert - inaktives X =Barr-Körperchen - genausoviel X- Aktivität wie bei XY
  • Form der Dosiskompensation in Drosophila - nicht im weiblichen sondern männlichen Geschlecht Männchen haben XY, X- Chromosom wird aber in Männchen doppelt so stark exprimiert (Gene dort) - doppelte Dosis, gleiche Dosis wie Weibchen - Hyperaktivierung des männlichen X- Chromosoms
  • Form der Dosiskompensation in C. elegans XX sind Hermaphroditen, Männchen sind X0 - Hermaphroditen: beide X werden nur halb transkribiert - haben gleiche X- Expression wie X0 Männchen 2x 0,5x - Herunterregulieren beider X- Chromosomen der Hermaphroditen
  • Mechanismus der Dosiskompensation in Säugern - beobachtet in weiblichen Interphasezellen (stark angefärbtes Heterochromatin)→ Barr- Körperchen= inaktiviertes X - jede Zelle hat so viele Barr-Körperchen, dass nur 1 X aktiv ist (Anzahl Barr- Körperchen= Anzahl X- Chromosomen -1) zB. Genotyp XXY (Phänotyp Männlich, weil Y geschlechtsbestimmend, Klinefelter Syndrom): 1 Barr- Körperchen Genotyp X0 (Phänotyp weiblich): 0 Barr- Körperchen Genotyp XXX: 2 Barr- Körperchen
  • Welches X wird bei der Dosiskompensation bei Säugern inaktiviert? Bsp: Maus, Mutation in Fellfarbe auf X- Chromosom, hat Scheckung → in manchen Körperzellen ist mutiertes X aktiv, in anderen das native - wenn mutiertes X dosiskompensiert wird, Farbe nativ jedes der beiden Chromsomen kann inaktivert werden, Inaktivierung betrifft Gruppe benachbarter Zellen - weibliche Säuger zeigen Mosaik von Expressionsmustern - bei Menschen auch Bsp. Verteilung der Schweißdrüsen
  • Wann wird Entscheidung welches X- Chromosom inaktiviert wird in Dosiskompensation bei Säugern getroffen - Entscheidung wird während der frühen Embryonalentwicklung getroffen 1. nach Entscheidung haben nachfolgende Zellen (gehen durch Zellteilung aus Ursprungszelle hervor) gleiches X inaktiviert: dadurch entstehen Körper- "Flecken" 2. Zellgruppen sind unterschiedlich groß, Entscheidung über X-Chromosom- Inaktivierung nicht zum gleichen Zeitpunkt, sondern über Zeitraum getreckt Bsp. trifft Zelle Entscheidung früh: größere Zellgruppe 3. Zellgruppen sind dunkel oder hell (keine Zwischenstufen, nicht gemischt): wenn Entscheidung getroffen ist, ist sie irreversibel
  • Mechanismus der X- Chromosomen- Inaktivierung bei Säugern - X- Chromosomen- Inaktivierung ist in Entwicklung reguliert - im frühen Embryo: beide X leicht aktiv - im Verlauf der Differenzierung: Inaktivierung - Random X- Activation (gleich wahrscheinlich, zufällig) Phänomen: Imprinted X- Inactivation: - bei Beuteltieren→ immer paternales X wird inaktiviert, nicht zufällig - es gibt extraembryonales Gewebe bei Mäusen, dort nicht random sondern paternales X- Chromosom wird inaktiviert
  • Warum wird in imprinted x- inactivation in extraembryonalen Geweben (zB. Plazenta) bei Säugern paternales X- Chromosom inaktiviert? -Plazenta, Embryo hat random X-inactivation - Mutter hat Intersse daran dass paternales Genom weniger aktiv ist, weil Konkurenz zwischen Genomen - im frühen Embryo gesamtes Gewebe mit imprinted X- Inactivation, danach Reaktivierung des paternalen Xs und random X- inactivation - in PCS braucht man X- Chromosomen Reaktivierung - bei Klonen aus somatische Zellen: Reaktivierung des stillgelegten X- Chromosomens
  • Wo müssen X- Chromosomen bei Säugern reaktiviert werden? 1. PGC in Embryonalentwicklung 2. Klonierung von Organismen aus somatischen differenzierten Zellen
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  • Silencing- Mechanismen der X- Chromosomeninaktivierung bei Säugern 1. Silencing- Mechanismus: Genort auf X- Chromosom= XIC (X- Inactivation-Center) - dort mehrere lange Transkripte, zB. XIST (Gen), produziert nur long non coding RNA (bindet in XIC an X- Chromosom und breitet sich auf X- Chromosom aus und reprimiert X- Chromosom) - auf inaktivem X- Chromosom ist XIST aktiv und diese lncRNA breitet sich über das Chromsom aus XIST unterliegt komplexer Regulation Gegenspieler von XIST → TSIX XIST rekrutiert Polycomb- Komplex (PRC1)
  • Wie entwickelt sich Silencing durch XIST? 1. Zu frühem zeitpunkt der Embryonalentwicklung: - geringe Expression von XIST, schneller Abbau 2. Später: Starke Expression von XIST auf einem X- Chromosom, Stabilisierung, breitet sich auf Chromosom aus (an bevorzugten Stellen → Entrysites: LINE) - Folge: X- Chromosom wird kondensiert: kürzer, XIST- RNA bindet auf X- Chromsom, bedeckt das ganze Chromosom, → Etablierung des inaktiven Zustands - durch XIST- RNA werden Polycomb- Komplexe hinrekrutiert TRC2 (H3K27Me), PRC1 → machen zusammen fakultatives Heterochromatin, Kondensation - später wird MacroH2A rekrutiert - danach DNA- Methylierung →Repressionsmarker
  • was ist besonders an XIST? entgeht der Dosiskompensation - ist ein "Escaper"
  • Mechanismus der Dosiskompensation in Drosophila - männlich. X doppelt so stark exprimiert Erwartung: Dosiskompensationskomponenten sind mutiert in Männchen lethal, in Weibchen nicht → Gen-Name: male- specific- lethal (MSL) - auf X- Chromosom Gen rox → produziert lncRNA (Teil des Dosiskompensationskomplexes), rekrutiert DCC an sich selbst, breitet sich von dort über Entrysites an entlang des Chromosoms aus Dosiskomensationskomplex außerdem aus MSL3, MSL1, MSL2, MUF, MLE und roxRNA Komplex aktiviert!
  • Was ist die Aktivität des Dosiskompensationskomplexes in Drosophila? MOF: HAT (MYST)→ H4K16, Acetylierung MSL2: H2B- Ubiquitin-Ligase MSL3: hat Chromodomäne, bindet H4K20me1 MLE: RNA- Helikase → faltet rox-RNA korrekt 2 rox-RNAs: rox1 und rox2 Gene auf X werden ca. doppelt so stark exprimiert!
  • Gemeinsamkeiten von Dosiskompensation bei Säugern und Drosophila? 1. Nicht kodierende RNA (rox; Drosophila, XIST: Säuger) 2. Ausbreitung des Dosiskompensationskomplexes entlang des X- Chromosoms insgesamt sehr unterschiedlich
  • Mechanismus der Dosiskompensation in C. elegans - in Hermaphroditen: 0,5x Epression der X- Chromosomen DCC: Kondensin- ähnlicher Komplex (Globuläre Domänen können interagieren) - aus 2 Kondensinen und: Mix-1 (Homolog von Kondensin SMC-2) DPY-27 (Homolog zu SMC-4) Brückenproteine DPY-26 (Dumpy), DPY-28 → Komplex bildet Ring DPY-21, DPY- 30, SDC-2, SDC1 (Zink-finger), SDC-3 - Ring legt sich auf DNA, umfasst Basis einer Schlaufe → Viele Schlaufen, Verkürzung des Chromosomens, Legen von vielen Schleifen! Mechanismus ist verwandt mit Mechanismus der Verkürzung der Metaphase- Chromosomen

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