Glatte Muskulatur

Gefäßendothel kann Einfluss auf Gefäßweite und Durchblutung nehmen, indem es Substanzen freisetzt, die lokal den Tonus der glatten Gefäßmuskulatur beeinflussen wichtiger vasodilatierender Botenstoff ist NO Endothelzellen können durch verschied. Substanzen zur Abgabe dieses Botenstoffes angeregt werden, z.B. durch Acetylcholin, Histamin und Bradykinin NO entsteht aus der Guanidino-Gruppe der As L-Arginin unter Katalyse durch das Enzym "NO-Synthetase" es diffundiert in die benachbarten Gefäßmuskelzellen und reagiert dort mit der im Zytosol gelösten Guanylatcyclase --> wird aktiviert, intrazellulärer Spiegel vom cGMP steigt und Zelle erschlafft NO ist chemisch sehr instabil, seine Wirkung flüchtig NO setzt auch den Tonus anderer glatter Muskelzellen herab, so im Intestinal- und Bronchialtrakt therapeutisch spielt vasodilatierende Wirkung von NO Rolle bei Glyceryltrinitrat (Nitroglycerin) und anderen organischen Nitraten, die vorwiegend zur Behandlung der Angina pectoris verwendet werden --> aus diesen wird NO freisetzt: NO-Donatoren organische Nitrate beeinflussen vorwiegend glatte Gefäßmuskulatur, jedoch auch Wirkung in anderen Gebieten feststellbar Glyceryltrinitrat eignet sich bspw. auch als Spasmolytikum zur Behandlung von Gallenkoliken auch NO-Donator ist Nitroprussid: es senkt den Tonus von Widerstands- und Kapazitätsgefäßen (anders als Nitroglyerin) gleichermaßen ab --> Blutdruck sowie Vor- und Nachlast des Herzens sinken ab; zwei Indikationen: zur akuten Blutdrucksenkung bei Hochdruckkrisen und postoperativen Hypertonien und zur kurzfristigen Entlastung des insuffizienten Herzens bei akutem Herzversagen

Calcium-Antagonist: Substanz, die den Durchtritt von Calcium durch Calciumkanäle verhindert Leitsubstanz: Nifedipin Dihydropyridin ist ungeladenes Molekül, in dem Doppelbindungen in Resonanz stehen --> Grund für Lichtempfindlichkeit: Photoneneinfang aromatisiert den Dihydropyridin-Ring und führt zum Wirkungsverlust einige wenige Dihydropyiridine besitzen Seitenkette mit protonierbaren Stickstoff, z.B. Amlodipin (ist allerdings nicht wie bei kationisch-amphipilen Verbindungen an Bindung an das Calcium-Kanalprotein beteiligt, sondern nimmt nur Einfluss auf die Pharmakokinetik) bewirken ausgeprägte Hemmung der glatten Muskeln (v.a. der Gefäße im arteriellen Strombett), beeinflussen aber Herzmuskel nicht --> hohe vaskuläre Selektivität (Quotient aus Wirkung auf Gefäßmuskulatur/ Wirkung auf Herzmuskulatur) Pharmakokinetik: Nifedipin ist eine lichtempfindliche, schlecht wasserlösliche Substan, Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe beträgt 50%, Plasma-Eiweißbindeung ist sehr hoch (um 98%), das Verteilungsvolumen liegt bei 1 l/kg (deutet bei der niedrigen freien Konz. auf starke Anreicherung im Gewebe hin), Eliminationshalbwertzeit beträgt zwei Stunden Gabe einer "normalen" Nifedipin-Kapsel ruft aufgrund des schnellen Wirkungseintritts und der raschen Elimination ausgeprägte Schwankung des Serumspiegels hervor --> abrupte Blutdrucksenkungen mit kompensatorischer Tachykardie (Risiko für Herztod wird erhöht) --> nur noch retardierte Präparte in Verwendung bei Erkrankungen, die konstanten Serumspiegel erfordern die neuen Dihydropyridin-Derivate werden sehr viel langsamer eliminiert, so z.B. Isradipin (t1/2 ca. 8 Std.), Felodipin (t1/2 ca. 14 Std.) und Amlodipin (t1/2 um 40 Std.) Wirkungsweise: senken Tonus von glatter Gefäßmuskulatur, besonders im arteriellen Schenkel der Strombahn und beeinträchtigen dabei normalerweise weder die Kontraktionskraft noch die elektrischen Eigenschaften des Herzens Anwendung: Hypertonie und Angina pectoris; für Hypertonie langandauernde konstante Blutspiegel erforderlich, daher kommen nur Dihydropyridine mit langsamer Eliminationsgeschwindigkeit in Frage; für Dauerbehandlung der Angina pectoris gilt dasselbe Nebenwirkungen: zu starke Blutdrucksenkung; Kopfschmerzen; reflektorische Tachykardie, wenn schwankende Blutspiegel in Anfangsphase vorliegen; bei länger dauernder Zufuhr können sich prätibiale Ödeme bilden (durch gute Erweiterung der Arteriolen werden Kapillaren des Fuß- und Unterschenkelbereiches zu hohen Filtrationsdruck ausgesetzt); sehr selten Hypertrophie der Gingiva

kationisch-amphiphile Calcium-Antagonisten pos. geladener Stickstoff ist für Bindung an Kanalprotein wichtig sie hemmen die Herzmuskulatur, reduzieren die Frequenz, AV-Überleitung und Kontraktionskraft Hemmung der glatten Gefäßmuskulatur, vor allem im arteriellen Strombett Pharmakokinetik: nach oraler Gabe präsystemische Elimination recht hoch (ca. 80%) --> hierzu trägt bei, dass wirksames Enantiomer rascher eliminiert wird als das andere, weniger wirksame Enantiomer; Substanz ist zu 90% an Plasmaeiweiß gebunden; Verteilungsvolumen liegt bei 4 l/kg --> starke Anreicherung im Gewebe; in ungeladener Form penetriert Verapamil leicht durch Biomembranen, in der geladenen Form reichert es sich an Wasser-Lipid-Interphasen an Nebenwirkungen: Bradykardie; AV-Block; Asystolie; als Folge der neg. inotropen Wirkung wird bestehende Herzinsuffizienz weiter verschlechtert; durch Blutdrucksenkung: Orthostase, Kopfschmerzen, Unterschenkelödeme; Hemmung glatter Muskulautr auch im Magen-Darm-Trakt --> Obstipation; Kontraindikationen: bestehende Überleitungsstörungen; manifestierte Herzinsuffizienz; Lebererkrankungen (Gefahr der Überdosierung wegen einer möglichen Reduzierung der präsystemischen Elimination) kationisch-amphiphile Calcium-Antagonisten dürfen nicht zusammen mit β-Blocker verabreicht werden (Verstärkung der neg. Wirkung auf das Herz) Kombination Dihydropyridin + β-Blocker wirkt sich im Allgemeinen günstig aus --> Unterdrückung der Reflextachykardie durch β-Blocker Anwendung: Angina pectoris; bestimmte Arrhythmieformen; mit Vorbehalt Hypertonie; subvalvuläre Aortenstenose (hypertrophe Kardiomyopathie)

kationisch-amphiphiler Calcium-Antagonist Benzothiazepin ähnlich zu beurteilen wie Verapamil ist allerdings schwächer wirksam steht klinisch hinsichtlich der Verhältnisses Herz-/Gefäßwirkung zwischen Nifedipin und Verapamil wird gerade von älteren Patienten gut vertragen

Endothelin-Rezeptor-Antagonist von Endothelzellen wird das Peptid Endothelin gebildet, das über entsprechenden G-Protein-gekoppelten Rezeptor die glatten Gefäßmuskeln erregt und damit zum Tonus der Gefäße beiträgt Endothelin wird vom Endothelin-Konversions-Enzym abgebaut --> zwei Möglichkeiten um Wirksamkeit von Endothelin zu unterbinden (Endothelin-Rezeptor-Antagonisten und Hemmstoffe des abbauenden Enzyms) von Rezeptor-Antagonisten erwartet man blutdrucksenkende Wirkung bei Hypertonie Gabe von Bosentan bessert das ansonsten schwer beeinflussbare Krankheitsbild der pulmonalen Hypertonie

Kaliumkanal-Öffner Zunahme der Permeabilität des Plasmalemm gegenüber Kalium lässt Membranpotential negativer werden --> elektrische Erregbarkeit der Zelle nimmt ab (erschlaffende Wirkung) Minoxidil selbst ist unwirksam; ein in der Leber gebildeter Metabolit (Minoxidil-NO-Sulfat) ist für vasodilatierende Wirkung verantwortlich betrifft besonders Arteriolen, das venöse Strombett wird kaum beeinflusst vermag Blutdruck deutlich zu senken kompensatorisch kann es zu einer renalen Kochsalz- und Wasserretention sowie zu einer Reflextachykardie kommen --> Kombination mit Saluretikum und β-Blocker sinnvoll Minoxidil sollte nur bei sonst therapieresistenten Hochdruckfällen angewandt werden es wird enteral gut resorbiert, fast völlig metabolisch abgebaut und dann renal ausgeschieden; Wirkung einer Dosis hält 12-24 Stunden an Nebenwirkungen beruhen auf einer evtl zu starken Blutdrucksenkung, die bis zur Minderdurchblutung des Myokards führen kann als Besonderheit kommt verhältnismäßig häufig verstärktes Wachstum der Körperhaare vor (Hypertrichose)

Kaliumkanal-Öffner ist chemisch den Saluretika von Benzothiadiazin-Typ verwandt, besitzt aber keine diuretische Wirkung, sondern löst eher Kochsalz- und Wasserretention aus vermindert den Tonus der Muskulatur von Gefäßen, vor allem der Arteriolen, so dass der Blutdruck absinkt Effekt tritt allerdings nur ein, wenn Substanz nach einer schnellen intravenösen Injektion in hoher Konz. die glatte Muskulatur der Gefäße erreicht wird diesselbe Dosis oral gegeben steht völlig andere Wirkung im Vordergrund: Insulin-Ausschüttung aus Pankreas gehemmt --> erhöht auch hier Kalium-Permeabilität durch Aktivierung ATP-abhängiger Kalium-Kanäle und bewirkt so weitere Negativierung der Membranpotentials --> dadurch verminderte Erregbarkeit der B-Zellen führt zu einer verminderten Insulin-Ausschüttung aufgrund des pharmakokinetischen Verhaltens ist Diazoxid als Antihypertensivum nur zur kurzfristigen Behandlung von Hochdruckkrisen geeignet Ausmaß der Blutdrucksenkung schwer vorhersehbar für Therapie von Hochdruckkrisen bei Phäochromozytom ist Diazoxid nicht geeignet in oraler Darreichungsform wird es bei verschiedenen Arten des Hyperinsulinismus verwendet bei chronischer Gabe Reihe von Nebenwirkungen: Kochsalz- und Wasserretention, Hyperurikämie, Blutbildschäden, periphere Neuropathien, selten Hypertrichose; bei arteriosklerotischen Patienten können sich zerebrale Ischämien oder Myokardinfarkte ausbilden

Leitsubstanz: Dihydralazin erweitern Arteriolen direkt, Mechanismus ist nicht bekannt obgleich Blutdurck absinkt, kann Nierendurchblutung zunehmen hypotensive Wirkung schlecht steuerbar, weil der Effekt die Elimination überdauert und keine gute Korrelation zwischen der Höhe des Blutspiegels und der Stärke des Effektes besteht --> Dosierung sollte einschleichend erfolgen Dihydralazin wird in Kombination mit anderen Antihypertensiva verwendet, besonders dann, wenn die Durchblutung der Nieren mangelhaft ist (renaler Hochdruck) auch bei Behandlung einer Hypertonie in Gravidität eingesetzt Nebenwirkungen sind zum Teil auf die Blutdrucksenkung (Kopfschmerzen, Schwindel, Schwächegefühl, Zittrigkeit, reflektorische Tachykardie, Parästhesien in Extremitäten) und z.T. auf anderweitige vegetative Störungen zurückzuführen (Nausea, Erbrechen, Diarrhöen, intestinale Spasmen, Magenulkus-Entstehung); Ödeme; allergische Reaktionen bei langdauernder Zufuhr zu hoher Tagesdosen können Symptome einer rheumatoiden Arthritis auftreten; wird Hydralazin-Zufuhr jetzt nicht unterbrochen, tritt in 10% aller Fälle ein Lupus erythematodes acutus auf, der nach Absetzen des Medikamentes durch Behandlung mit Corticosteroiden beherrschbar ist mitunter treten Parästhesien oder periphere Neuritiden auf die auf der Antivitamin-B6-Wirkung der Hydralazine beruhen (kann durch Gabe von Vitamin B6 gebessert werden)

Prostacyclin-Derivat Prostacyclin wird von Endothelzellen freigesetzt es ist labil und wirkt als Lokalhormon erweitert Gefäße und hemmt Thrombozytenaggregation erschlaffende Wirkung auf Gefäßmuskulatur wird auf Stimulierung der cAMP-Bildung zurückgeführt Iloprost findet Anwendung bei arterieller Verschlusskrankheit der Extremitäten und pulmonaler Hypertonie

Wirkung über zwei Rezeptorsubtypen vermittelt V1-Typ für glattmuskuläre Erregung wichtig V2-Typ befindet sich in der Niere an den Zellen des Sammelrohrs und sorgt für antidiuretische Wirkung durch Ersatz einzelner As des nativen Vasopressins gelang es, spezif. wirkende Derivate herzustellen, sodass entweder die Beeinflussung der Nierenfunktion oder die Vasokonstriktion im Vordergrund steht Wirkung das Vasopressins auf glatte Muskulatur: Tonus aller Hohlorgane wird erhöht; Blutdruck steigt durch Vasokonstriktion an; Tonus des Darms und Peristaltik erhöht; Tonus in abführenden Gallen- und Harnwegen steigt; Hautgefäße werden verengt; Koronarkonstriktion (evtl. Provokation von stenokardischen Erscheinungen begrenzt Anwendung von Vasopressin) vasokonstriktorische Wirkung von Vasopressin und seinem länger wirkenden Derivat Terlipressin kann in machen Fällen von Ösophagusvarizen-Blutungen von Nutzen sein --> Effekt ist unsicher und beruht auf einer Vasokonstriktion der Splanchnikus-Gefäße und der daraus resultierenden Abnahme des portalen Blutdruckes bei Patienten mit Noradrenalin-resistenten Schock kann Infusion von Terlipressin die Druckverhältnisse verbessern die halbsynthetischen Vasopressin-Analoga Felypressin und Ornipressin, die ausschließlich stimulierend auf die glatte Musukulatur wirken, können als vasokonstriktorischer Zusatz von Lokalanästhetika benutzt werden (keine Herzwirkungen wie das bei Katecholaminen der Fall ist)

Secale-(Mutterkorn)-Alkaloide für therapeutische Zwecke folgende Alkaloide geprüft: Ergometrin, Ergotamin, die Ergotoxin-Gruppe (Ergocristin, Ergocryptin, Ergocornin) und das halbsynthetische Methylergometrin Lysergsäure-Derivate die Lysergsäure ist ein viergliedriges Ringsystem, das die Grundgerüste zweier biogener Amine erkennen lässt die Secale- oder Ergot-Alkaloide erregen bevorzugt die Uterusmuskulatur sowie andere Organe mit glatter Muskulatur wie Blutgefäße, Darm, Bronchien Wirkort wird als "direkt" bezeichnet (zellulärer Wirkort nicht bekannt) Empfindlichkeit des Uterus nahe des Geburtstermins am höchsten die Secale-Alkaloide können in geeigneter Dosierung die Wehentätigkeit fördern, es besteht jedoch die Gefahr einer Dauerkontraktion daher kommt therapeutische Anwendung nur nach Entbindung zur Tonisierung des Uterus in Frage (für diesen Zweck wird das Methylergometrin verwendet, das gewisse Uterusspezifität besitzt) an Gefäßmuskulatur wirkt Ergotamin erregend --> Blutdrucksteigerung aufgrund der peripheren Gefäßverengung vasokonstriktorische Wirkung von Ergometrin und Methylergometrin wesentlich geringer (therapeutische Dosen verändern die periphere Durchblutung wenig) Ergotamin und Ergotoxin, nicht dagegen Ergometrin, wirken daneben sympatholytisch durch Blockade der α-Rezeptoren; trotzdem überwiegt meistens die vasokonstriktorische Komponente Pharmakokinetik: bei Passage durch den Darm nur Bruchteil resorbiert; die Alkaloide werden im Organismus weitgehend metabolisch verändert, wobei ein Teil der Metabolite noch pharmakologische Wirkung besitzt; Elimination erfolgt so langsam, dass bei täglicher Zufuhr mit einer Kumulation zu rechnen ist Nebenwirkungen: Ergotamin schädigt bei chron. Zufuhr durch ständige Vasokonstriktion die Akren; bei akuter Ergotamin-Vergiftung treten neben Vasokonstriktion und stärkeren Diarrhöen auch Symptome von Seiten des ZNS auf: Kopfschmerzen, Schwindel, Nausea, Konfusion, Hemiplegie früher waren Vergiftungen häufig; heute wird das mit Claviceps purpurea infizierte Korn vor der Verarbeitung zu Lebensmitteln von diesem Pilz gereinigt Anwendung: Methylergotamin ist geeignet, den Uterus in der Nachgeburtsperiode zur Dauerkontraktion zu bringen --> wichtigste Indikation daher eine Uterusatonie post partum; vasokonstriktorischer Effekt von Ergotamin wird bei der Therapie der Migräne ausgenutzt (nur zu Beginn des Migräneanfalls zugeführt, da dauernde Einnahme das periphere Gefäßbett schädigt); Bedeutung der Secale-Alkaloide jedoch erheblich abgehoben, da spezif. Pharmaka entwickelt werden konnten Kontraindikationen: Gefäßerkrankungen und Hypertonie; Leber- und Nierenerkrankungen

lichtempfindliche, instabile Lösung --> lichtgeschützte Aufbewahrung sofortiger Wirkungseintritt, sehr kurzer Wirkdauer --> i.v.-Dauerinfusion --> Titrierung nach Wirkung Wirkung: Aktivierung der Guanylatcyclase --> cGMP-Bildung; Dilatation der arteriellen Widerstandsgefäße --> Nachlast sinkt (Blutdrucksenkung); Dilatation der venösen Kapazitätsgefäße --> Vorlast sinkt (Blutdrucksenkung) typische Nebenwirkunge der Vasodilatatoren Entstehung von Cyanid, das hepatisch unter Verbrauch von Thiosulfat zu Thiocyanat reduziert/entgiftet wird (CAVE: Cyanid hemmt die Cytochromoxidase --> Blockade der Zellatmung); daher Nitroprussidnatrium bei längerer hochdosierter Gabe mit Natriumthiosulfat kombinieren, um einer Cyanidtoxikation vorzubeugen Anwendung: hypertensive Krise; intraoperativ: kontrollierte Hyptension Interaktion: blutdrucksenkende Pharmaka (Antihypertensiva, Betablocker, Diuretika, Nitrate, Vasodilatatoren, Barbiturate, Phenothiazine, Alkohol, Narkotika) und besonders Phosphodiesterase5-Hemmer --> additive RR-Senkung Nitroprussidnatrium ist die stärkste antihypertensive Substanz und wird nur unter intesivmedizinischer Überwachung eingesetzt