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Epigenetik und Chromatin (Fach) / VL2 (Lektion)
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- Erkläre die beiden Heterochromatintypen Konstitutives Heterochromatin: - am Zentromer und Telomer - in jedem Zelltyp charakteristisch ist methylierung von H3K9Me Fakultatives Heterochromatin: - nicht in jedem Zellty, zB. im X- Chromorom (inaktives) charakterisitsch ist methylierung von H3K27Me
- Euchromatin - aktiv - schwächere Färbung - gen-reich - gute Genexpression Hyperacetyliert
- Heterochromatin - starke Anfärbung - dichter - wenig Genexpression - genarm Hypoacetyliert
- Posttranslationale Modifikationen am Histon 1. Acetylierung (Lysin) 2. Methylierung (Lysin, Arginin) 3. Phosphorylierung (Serin, Threonin, Tyrosin) 4. Ubiquitinierung, Sumoylisierung (Lysin) 5. Acetylierung (Propionyl, Butynil, Crotonyl, an Lysin)
- Wo sind am Histon Modifikationen? - meist Aminotermini - wenig im Kern - nur eine Midifikation pro Position - Histone stark konserviert, ihre Modifikationen auch - Crosstalk unter Modifikationen
- Lysin Acetylierung CH3CONH- Acetylgruppe wird an Lysin angehängt an ε-N- Gruppe Writer: Histon-Acetyl-Transferase - nutzt Acetyl von AcetylCoA - positive Ladung von Lysin wird neutralisiert Eraser: Histon- Deaceylasen
- Acetylierte Positionen H4: K5, 8,12 ,16 H3: K9, 14, 18, 23, 27, 56
- Klassen von Acetyltransferasen 1. HAT1 2. Gen5/ PCAF 3. MYST 4. p300/ CBP 5. Rtt109
- HAT Komplexe 1. SAGA (mit Gen5): wichtigster eukaryotischer TRanskriptionsaktivator) 2. MSL- Komplex (mit MOF): Male specific lethal: Dosiskompensationskomplex in Drosophila 3. NuA4, Tip60(mit Esa1 und Tip60): Transkriptionsaktivierung, Zellzyklusreglung, DNA- Reparatur 4. CBP (mit CBP/p300): wichtige ezukaryotische Ko-Aktivatoren, zb. in cAMP responsiven Signalwegen) 5. RTT109 (Mit Rtt109): in Pilzen, Regulierung des Zellzyklus
- Wie funktionieren HATs - Nukleosomen sind gestapelt und interagieren -H4 Tail des einen interagiert mit acid-patch (neg. Reion auf "Gesicht") des anderen elektrostat. WW - Acetylierung stört Interaktion durch Aufheben der positiven Ladung
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- Wie funktionieren Reader Domänen? - binden an Nukleosomen - haben nach Acetylierung höhere Affinität für Histon zB. Bromodomäne Plant Homeo Domain (PHD) Pleckstrin Homology Domain (PH) YEATS Domänen Nicht kanonische Bromodomänen
- Medizinsche Bedeutung von HATs - onkogene Translokation von HATs führt zu Gen- aktivierung im falschen Bereich und: Leukämie, Tumoren, inflammatorischen Lungenerkrankungen Einsatz von HAT- Inhibitoren sehr unspezifisch: Anacardic acid, Curcumin, Garcinol, Plumbagin
- Struktur von HATS - in der Mitte Acetyl-CoA - beta-Faltblattsrukturen flankiert von Alpha-Helix
- Welchen Effekt hat Acetylierung? Modell 1: - neutralieisert poitive Ladung - DNA aufgelockert, besser zu lesen - nur für eine Position bestätigt Modell 2: - Acetylgruppe sorgt dafür dass Affinität für Reader um das 10fache steigt
- Funktion der Acetylierung: 1. Transkriptionsaktivierung (Rekrutierung von Aktivatoren und Chromatin- Remodelern) 2. DNA- Replikation 3. DNA- Reperatur 4. bei HAT1 → Histon- Import in Zellkern
- Reader der Acetylierung sind... Proteine die acetylierte Lysine mit hoher Affinität binden
- Welche Reader der Acetylierung kennst du? Bromodomänen zB. bei PCAF - viele Chromatinregulatoren haben mehrere Bromodomänen → Tandem-Bromodomänen - können verschiedene Kombinationen von Modifikationen erkennen - bei Menschen 56 verschiedene Bromodomänen zB. MILL4, ASH1, PCAF, TAF1, SMARCA2, SMARCA4 (Chromatin- Remodeler, Zusammenarbeit zw. Acetylierung und Verschieben der Histone) - Inhibitoren wurden entwickelt zb. gegen Krebs