Diuretika

osmotische Diuretika Mannit = sechswertiger Zuckeralkohol, Sorbit = sechswertiger Alkohol beides osmodiuretisch wirksame Substanzen nach i.v.-Gabe gleichmäßige Verteilung im Extrazellulärraum, keine Aufnahme in Zelle da keine Rückresorption im Tubulussystem, erscheint es mit entsprechender Menge Wasser im Endharn Anwendung: nur geringe saluretische Effekte (NaCl-Ausscheidung); Ausbildung eines Nierenversagens im Schock kann verhindert werden; akute Organödeme (wie bspw. Hirnödeme); akuter Glaukom-Anfall; renale Ausscheidung von Giften kann beträchtlich gesteigert werden Dosierung: 0,5-2l einer 10%igen Mannit-Lösung in 6 Stunden infundiert (Exsikkose-Gefahr!) Kontraindikation: bei kardial bedingten Lundenödem wegen zusätzlicher Belastung des Herzens Vorsicht geboten bzw. Mannit kontraindiziert; auch beim Vorliegen einer Anurie oder einer kardialen Dekompensation dürfen osmotische Diuretika nicht eingesetzt werden Mannit heute nur noch zurückhaltend angewandt,da weiterer Verlauf eines Nierenversagens nur schwer vorhersehbar; auch schnell Hyperinfusionssyndrom bei Nierenversagen häufig auch prärenale Ursachen, die kausal behandelt werden müssen (z.B. Anhebung eines zu niedrigen Perfusionsdruckes durch Katecholamine) --> hier kann zusätzliche Volumengabe sogar Kreislaufversagen und progredientes Nierenversagen auslösen

Carboanhydrase-Hemmstoff, Diuretikum handelt sich um Sulfonamid hemmt nach glomerulärer Filtration und tubulärer Sekretion im prox. Tubulus das Enzym Carboanhydrase durch Hemmung des Enzyms weniger Wasserstoff-Ionen zum Austausch zur Verfügung gestellt --> Austausch von Na+ gegen H+ ist vermindert im Harn erscheinen vermehrt Natrium-Ionen, Kalium-Ionen, Hydrogencarbonat-Ionen und Wasser natriuretische Wirkung aber verhältnismäßig schwach (2-4% der ultrafiltrierten Natrium-Menge) Pharmakokinetik: Wirkung beginnt nach i.v.-Gabe sofort, nach oraler Zufuhr ca. nach 30 Minuten und erreicht das Max. nach 2 Stunden Nebenwirkungen: Ausscheidung von Ammonium ist vermindert (daher Anwendung bei Leberzirrhose kontraindiziert); infolge des Basenverlustes entsteht Azidose --> hemmt weitere Wirkung der Carboanhydrase-Hemmstoffe, sodass der diuretische Effekt im Laufe der folgenden Tage trotz weiterer Zufuhr abklingt; bei Langzeittherapie ausgeprägter Kaliumverlust, sodass häufig Kaliumsubstitution und engmaschige Kaliumspiegelkontrollen notwendig sind Anwendung: nach Einführung der Benzothiadiazin-Derivate nur noch begrenztes Einsatzgebiet; Unterstützung der Therapie des akuten sowie chronischen Glaukoms --> Verminderung der Kammerwasserproduktion; Anwendung bei Höhenkrankheit --> kurz vor Höhenaufenthalt eingenommen, vermag es die Symptomatik dieser zu vermindern (pO2 vermindert --> vermehrte Ventilation mit pCO2-Abfall, d.h. respiratorische Alkalose) --> vermutlich beruht dieser Effekt auf dem renalen Hydrogencarbonat-Verlust, welcher der respiratorischen Alkalose entgegenwirkt

  Thazid-Diuretikum (Benzothiadiazin-Derivate) Fortentwicklung der Carboanhydrase-Hemmstoffe vom Typ des Azetazolamid für zusätzliche neue und wesentliche Wirkung ist Chlor-Atom in unmittelbarer Nachbarschaft zur Sulfonamidgruppe notwendig wichtigste Wirkung ist die Hemmung der Resorption von Natrium und von Chlorid im Beginn des distalen Konvuluts --> beruht auf Beeinträchtigung des Na+- und Cl-- Cotransporters in luminalen Membran der Tubuluszellen, möglicherweise aufgrund einer Interaktion der Thiazide mit der Cl--Bindungsstelle des Transportproteins erst nach hohen Dosen zusätzlich eine Carbonanhydrase-Hemmwirkung im prox. Tubulis zu beobachten, sodass der Harn bei gleichzeitiger Ausscheidung von Hydrogencarbonat alkalisch wird Kaliumausscheidung nicht nur in diesen Carboanhydrase-hemmenden Dosen vermehrt, sondern auch bei niedrigeren Dosen, weil im distalen Teil des Nephrons mehr Natrium für Austasuch gegen Kalium zur Verfügung steht antihypertensive Wirkung vorwiegend auf vermehrte Ausscheidung von Natrium bezogen Senkung des peripheren Widerstandes tritt mit zeitlicher Verzögerung von 1-2 Wochen auf und bleibt dann bestehen --> wichtig für diesen Effekt scheint Verminderung der intrazellulären Natriumkonzentration zu sein, die zu einer Stabilisierung des Membranpotentials der Gefäßmuskulatur und zu einer herabgesetzten Ansprechbarkeit auf erregende Substanzen führt --> Therapieerfolg kann erst nach 3-4 Wochen beurteilt werden Pharmakokinetik: recht gut aus Darm resorbiert; alle Substanzen im prox. Tubulus durch glomeruläre Filtration und aktive Sekretion ausgeschieden --> an Tubulusepithelzellen liegen sie in hoher Konz. vor, was ausschließliche Effekte am Nephron erklärt; blutdrucksenkener Effekt tritt erst nach 3-4 tägiger Behandlung ein und klingt nach Absetzen der Substanz auch erst mit Latenz von einigen Tagen ab Anwendung: Mittel der ersten Wahl bei der Behandlung der essentiellen Hypertonie (Effekt imitiert Wirkung einer Kochsalz-armen Diät); weitere Indikation ist die Herzmuskelinsuffizienz, wo die Thiazide Vor- und in geringerem Maße Nachlasen senken und kardiale Ödeme zur Ausschwemmung bringen; zur Entwässerung bei Leberzirrhose sind sie wegen der Gefahr des Kaliumverlustes und der Ammoniakretention weniger geeignet; da sie die renale Calcium-Ausscheidung verringern, werden sie gelegentlich zur Behandlung einer Hypercalciurie oder zur Erzeugung einer pos. Calciumbilanz eingesetzt; Thazide verlieren ihre Wirkung, wenn die glomeruläre Filtrationsrate unter 50ml/min fällt Nebenwirkungen: im Allgemeinen gut vertragen; gelegentlich Magenbeschwerden, Erbrechen und Durchfälle; wesentliche Nebenwirkung ist die Hypokaliämie (im Extremfall Alkalose); meist bedeutungslose und nach Absetzen reversible Retention von Harnsäure, weil deren Sekretion im Tubulus vermindert wird (bei Disposition zur Gicht können Anfälle ausgelöst werden); Glucosetoleranz vermindert, da wahrscheinlich Hemmung der Insulin-Inkretion der B-Zellen des Pankreas (diabetische Zustände verschlechtern sich; reversibel); zu Beginn der Therapie können Blutfette ansteigen, was sich allerdings im Laufe der Therapie wieder zurückbildet; gelegentlich auch Hyponatriämie und Hypomagnesiämie; schwere Erscheinungen wie Purpura, Agranulozytose und Hyperparathyreodismus äußerst selten bei Nutzen-Risiko-Bewertung scheidet Substanzgruppe sehr günstig ab  

Benzothiadiazin-Analoga Diuretika enthalten diesselben Wirkgruppen wie Hydrochlorothiazid (aber nicht mehr den Benzothiadiazin-Ring) und besitzen qualitativ ähnliche Wirkungen Pharmakokinetik: Chlortalidon sehr langsam vom Darm resorbiert; im Blut an Albumin gebunden --> renale Ausscheidung verzögert (Wirkung einer einmaligen Gabe dauert etwa 2 Tage an) ähnlich lang wirksam ist Indapamid, während Xipamid in zeitlichen Wirkungsbild eher dem Hydrochlorothiazid entspricht Xipamid scheint auch bei eingeschränkter Nierenfunktion noch wirksam zu sein Indapamid hat ausgeprägte Gefäßwirkungen bereits bei kaum diuretisch effektiven Dosierungen --> bei guter Blutdruck-Wirksamkeit relativ nebenwirkungsarm Anwendung und Nebenwirkungen sind dieselben wie von Benzothiadiazin-Derivaten Chlortalidon immer dann indiziert, wenn langdauernde, mäßig starke saluretische Wirkung gewünscht wird, wie z.B. bei der Hochdrucktherapie bei Versagen der Benzothiadiazin-Derivate können Schleifendiuretika noch wirksam sein

Schleifendiuretika hemmen Na+-K+-Cl--Cotransport im dicken Abschnitt des aufsteigenden Schenkels der Henle-Schleife - vermutlich durch Anlagerung an die Cl--Bindungsstelle des Transportproteins --> Mark-Osmolarität und Fähigkeit zur Wasserrückresorption sinken Wirkung tritt außerordentlich schnell ein und erreicht Ausmaß, wie es durch andere Diuretika nicht erzielt werden kann die fraktionelle Natrium-Ausscheidung kann von 3% unter Normalbedingungen bis auf 25% ansteigen im Gegensatz zu den Thiaziden wirken sie auch bei einer stärkeren Einschränkung der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate < 30 ml/min) anders als die Thiazide fördern die Schleifendiuretika die renale Calcium-Elimination Pharmakokinetik: Bioverfügbarkeit von Furosemid nach oraler Gabe recht variabel --> beträgt normalerweile 50-70%; Substanz wird zu großem Teil in unveränderter Form glomerulär filtriert und über Anionentransportsystem tubulär sezerniert; Plasmaeliminationshalbwertzeit liegt bei 0,5-2 Stunden; diuretischer Effekt setzt nach peroraler Gabe innerhalb von 30-60 Minuten ein und hält etwa 6 Stunden an; nach i.v.-Gabe Ablauf rascher: Latenz bis Effekteintritt 15 Minuten, Wirkdauer 1-2 Stunden Anwendung: Ödem-mobilisierende Wirkung bei akut lebensbedrohlichen Ödemen der Lunge oder des Gehirns; bei drohender Anurie während eines akuten Nierenversagens, kann mit Furosemid versucht werden, renale Wasser- und Elektrolytausscheidung zu steigern (bei Versagen der Therapie darf Furosemid nicht weiter verabreicht werden!); ABER: Steigerung der GFR lässt sich durch keines der bekannten Diuretika erzielen, im Gegenteil: Tendenz zur Abnahme der GFR, die sich in Anstieg von harnpflichtigen Substanzen äußert --> man erkauft verbesserte Wasserdiurese bei präterminalen Nierenversagen mit schlechteren Clearence harnpflichtiger Substanzen und damit möglicherweise früheren Dialysepflichtigkeit; lebensbedrohliche Hypercalciämie kann durch Furosemid vermindert werden (hierbei zwangsläufig auftretende Wasser- und Elektrolytverluste müssen konsequent ersetzt werden); direkter Einfluss auf Nieren- und Kapazitätsgefäße, die unmittelbar nach intravenöser Gabe erweitert werden --> Therapie des Lungenödems mit Herzversagen; Therapie des Bluthochdrucks und der Herzinsuffzienz --> hier allerdings starker, rasch eintretender und abklingender Effekt nicht vorteilhaft, daher ist primär Thiaziden Vorzug zu geben Nebenwirkungen: Eindickung des Blutes erhöht Viskosität und damit Strömungswiderstand --> erhöhte Thromboseneigung; Störung des Elektrolythaushaltes; mögliche Beeinträchtigung des Hörvermögens, die mit veränderter Elektrolytzusammensetzung der Endolymphe einhergeht; Magen-Darm-Beschwerden; Gefahr der Hypomagnesiämie; bei Langzeit-Therapie treten bei manchen Patienten Muskelverspannungen und Wadenkrämpfe auf; Anstieg des Harnsäurespiegels; da Schleifendiuretika die Calcium-Ausscheidung fördern, sind sie bei Osteoporose-gefährdeten Patienten zur Dauertherapie ungeeignet; limitiert werden kannn langdauernde und hoch dosierte Therapie mit Schleifendiuretika durch Auftreten einer Hyponatriämie --> in diesen Fällen besteht relativer Wasserüberschuss, dem eigentlich nur durch eine Restriktion der Wasseraufnahme (kontrollierte Trinkmenge), nicht jedoch durch eine Kochsalzsubstitution (Ödemverstärkung!) begegnet werden kann; die neueren Schleifendiuretika Bunetamid und Torasemid sind länger wirksam als Furosemid und ermögliche effiziente Diurese mit geringen Nebenwirkungen, außerdem werden sie besser resorbiert

Kalium-sparende Diuretika wirken von der luminalen Seite her im Endabschnitt des distalen Konvoluts sowie in kortikalen Abschnitten der Sammelrohre auf Austausch von Natrium gegen Kalium bzw. Protonen hemmen den Eintritt von Na+ durch einen Natrium-Kanal in die Tubulusepithelzellen und reduzieren damit die Austauschgeschwindigkeit der Kationen --> vermehrte Natriumausscheidung, Einsparung von Kalium Ausmaß des Effektes kann max. 2-3% der primär filtrierten Natriummenge betragen Pharmakokinetik: Triamteren ausschließlich per os verabreicht, Bioverfügbarkeit ist mäßig (ca. 30%); Max. der diuretischen Wirkung etwa 2 Stunden nach Einnahme; im Organismus wird Triamteren zu großen Teil hydroxyliert und an Schwefelsäure gekoppelt --> Kopplungsprodukt diuretisch so wirksam wie Muttersubstanz --> beide werden glomerulär filtriert und tubulär sezerniert; Plasmaeliminationshalbwertzeit liegt für beide bei 4 Stunden; Amilorid ebenfalls nur per os gegeben, eneterale Resorption ist niedrig (zw. 15 und 30%) und interindividuell recht unterschiedlich; Wirkungsmax. nach 6 Stunden erreicht, Wirkung ist 24 Stunden nach Einnahme abgeklungen; wird zum größten Teil uvnerändert renal eliminiert Anwendung: Langzeitbehandlung in Kombination mit Benzithiadiazin bei der Therapie der Hochdruckerkrankung --> die Gefahr, eine Hypokaliämie durch Thiazid-Saluretika auszulösen, wird durch Gabe von Triamteren oder Amilorid kompensiert, während die natriuetischen Effekte sich addieren Nebenwirkungen: Hyperkaliämie; Störungen der Magen-Darm-Funktion

Aldosteron-Antagonisten, Diuretika kaliumsparende Diurese das Nebennierenrindenhormon Aldosteron steigert in den Epithelzellen des distalen Konvoluts, der Verbindungstubuli und des Sammelrohres (bis auf den letzten Abschnitt), die Synthese der Eiweiße, die den luminalen Natriumkanal und die basolaterale Natrium-Kalium-ATPas bilden --> dadurch Effektivität der Natrium-Aufnahme und der Kalium- bzw. Wasserstoffionen-Abgabe in diesem Tubulusabschnitt erhöht --> es resultiert eine Einsparung von Natrium, während Kalium und H+ vermehrt ausgeschieden werden Spironolacton ist ein weitgehend spezif. Antagonist am Aldosteron-Rezeptor --> hemmt die Aldosteron-bedingte Stimulierung der Synthese von Kanal- und Pumpenproteinen auf, so dass Natrium vermehrt und Kalium und H+ vermindert ausgeschieden werden Effekt umso größer, je mehr Natrium dem distalen Tubulusepithel angeboten wird (z.B. nach Gabe eines Saluretikum vom Thiazid-Typ) und je stärker die aktuelle Aldosteron-Wirkung ist Pharmakokinetik: Bioverfügbarkeit von Spironolacton nach oraler Zufuhr beträgt 90%; im Organismus entstehen aus Spironolacton rasch die beiden Metabolite Canrenon und 7-Thiomethyl-canrenon; Ausscheidung erfolgt überwiegend renal in Form der Metabolite; Plasmahalbwertzeiten betragen etwa 1,5h für Sprionolacton, 17h für Canrenon, 14h für das 7-Thiometyhl-canrenon-Derivat; Kaliumsalz von Canrenoat ist gut wasserlöslich und eigent sich zur Injektion --> im Organismus Seitenkette zum Lacton umgewandelt, sodass Wirkform Canrenon entsteht Anwendung: primärer Hyperaldosteronismus; sekundärer Hyperaldosteronismus unterschiedlicher Genese: zur Ausscheidung von Ödemen bei Leberzirrhose, die z.T. bedingt sein können durch einen erhöhten Aldosteron-Spiegel aufgrund einer reduzierten Abbaugeschwindigkeit des Mineralocorticoid in der Leber; zur Ausschwemmung von Ödemem bei chronischer Herzmuskelinsuffizienz, die durch Saluretika nicht oder nur unzureichend mobilisiert werden konnten (beachtet muss allerdings Hyperkaliämie); bei Elektrolytstörungen mit begleitenden Ödemen im Gefolge von chron. Flüssigkeitsverlusten aus dem Darm bei Therapie der Hypertonie ist es häufig sinnvoll, die Saluretika vom Thiazid-Typ mit Kalium-sparenden Diuretika zu kombinieren --> hier allerdings eher Amilorid oder Triamteren geeignet Wirkung tritt erst nach einigen Tagen ein und unterliegt individuellen Schwankungen; der langsame Wirkeintritt macht parenterale Gabe überflüssig (außer bei älteren Patienten, die keine Tabletten mehr zu sich nehmen können) Ursachen des verzögerten Wirkungseintritts: 1) pharmakodynamisch: die Aufhebung der stimulierenden Wirkung von Aldosteron auf Proteinsynthese kann sich erst bemerkbar machen, wenn vorhandene Proteine sich verbrauchen und ersetzt werden müssen; 2) pharmakokinetisch: aus Spironolacton entstehen wirksame Metabolite (Canrenon sowie 7-Thiomethyl-canrenon), die langsam eliminiert werden und kumulieren --> erst wenn diese nach einigen Tagen Kumulationsgleichgewicht erreicht haben, stellt sich Effekt ein Nebenwirkungen: Kalium-Vergiftung ist möglich, insbesondere bei Niereninsuffizienz; Hyponatriämie, vor allem bei Kombination mit Natriuretika; den Aldosteron-Antagonisten sind noch gewisse Hormonwirkungen eigen: von Gynäkomastie und Amenorrhöen wurde berichtet --> mangelnde Selektivität des Spironolacton (Bindung an Androgen-Rezeptoren); gelegentlich flüchtige Exantheme; im Tierversuch treten nach langdauernde Zufuhr von Canrenoat Tumore auf --> Anwendung von Canrenoat sollte auf kurzen Zeitraum beschränkt bleiben

wirkt wie Schleifendiuretikum (hinsichtlich Wirkungsweise, Indikationen und Nebenwirkungen) chemisch jedoch deutliche Unterschiede --> Etacrynsäure neigt zur Reaktion mit SH-Gruppen ihre Wirkung wird auf Hemmung von tubulären Ionentransport-Proteinen zurückgeführt, die SH-Gruppen enthalten Etacrynsäure reagiert im Organismus mit Cystein --> Cystein-Addukt reagiert wie Schleifendiuretikum in Niere --> Etacrynsäure wäre demnach Vorstufe des Schleifendiuretikum durch Kombination von Furosemid mit Etacrynsäure kann diuretische Wirkung, insbesondere bei schwerer Herzinsuffzienz, gesteigert werden, da offensichtlich größere Teile des Nephron für Natriumrückresorption blockiert werden aber große Ototoxizität dieser Kombination hier kann allerdings größtenteils mit Kurzinfusion beider Diuretika für 30 min. entgegengewirkt werden --> hierdurch treten nicht jene Spitzenspiegel wie bei i.v. Bolusgabe auf, die für Ototoxizität verantwortlich gemacht werden