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Pharmakologie (Fach) / !Begriffserklärung (Lektion)

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  • Pharmaka Alle Stoffe im Sinne der Pharmakologie(können Arzneistoffe oder Gifte sein)
  • Arzneistoffe Pharmaka zur Vorbeugung, Linderung, Heilung oderErkennung von Erkrankungen (sie nützen dem Pat.).
  • Arzneimittel Zur Anwendung bestimmte Zubereitungsformenvon Arzneistoffen
  • Wirkstärke eines Arzneimittels Maß für die Dosis bzw. Konzentration, die zurErreichung einer definierten Wirkung erforderlich ist.
  • Pharmakodynamik Wirkungen von Pharmaka auf den Organismusund ihre Wirkungsmechanismen aufdecken
  • Pharmakokinetik Wirkung des Lebewesens auf das Pharmakon,Aufnahme und Verbleib der Substanz im Körpercharakterisieren (Konzentrationsverläufe)
  • Klinische Prüfung (klinische Pharmakologie) Eignung für therapeutische Zwecke bewerten
  • Pharmazie Wissenschaft von den chemisch-physikalischenEigenschaften der Arzneistoffe, ihrer Gewinnung,Analytik und Verarbeitung zu Arzneiformen(Tabletten, Salben etc.), ihrer Synthese (z.B.pflanzlicher Arzneistoffe)
  • Pharmakologie Beginnt da, wo Arzneistoffe mit Lebewesen inKontakt kommen.
  • Bioverfügbarkeit Die Bioverfügbarkeit ist eine pharmakologische Messgröße für den Anteil eines Wirkstoffes, der unverändert im systemischen Kreislauf (speziell im Blutkreislauf) zur Verfügung steht.
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  • Absolute Bioverfügbarkeit Bei Arzneimitteln, die intravenös verabreicht werden, beträgt die Bioverfügbarkeit definitionsgemäß 100 Prozent. Die absolute Bioverfügbarkeit gibt die Bioverfügbarkeit einer auf beliebige Weise applizierten (z. B. peroral) Substanz im Vergleich zur intravenösen Gabe an. F=(AUCpo/AUCiv)xDiv/Dpo D=dosis F=abs. Bioverfüg.
  • Bioäquivalenz (relative Bioverfügbarkeit) • Nach Ablauf des Patentschutzes kann ein Arzneimittel als Generikum hergestellt werden. Dasstoffgleiche Präparat wird häufig anders verarbeitet (Kapsel vs. Tablette, Hilfsstoffe). Zulassung des Generikums erfolgt nach Beleg der Bioäquivalenz. Dies geschieht über PK Studien, in denen gezeigt werden muss, dass sich Cmax, tmax und AUC nicht statistisch signifikant unterscheiden. • Nur wenn die Plasma-Konzentrations-Zeitverläufe des Originals und des Generikum weitgehendübereinstimmen, können die bisherigen Erfahrungen mit dem Original auf das Generikum übertragen werden.
  • Affinität (1/KD) ~ Stärke der Bindung ~ Potency
  • Rezeptorreserve Für viele Hormone (z.B. Insulin) und Neurotransmitter gibt es mehr Rezeptoren (RT - totale Rezeptorzahl) auf der Plasmamembran als für die maximale Antwort ((RN-notwendige Rezeptorzahl) benötigt werden, eine Rezeptorreserve (RT - RN)! Hohe Rezeptordichte bedeutet hohe Empfindlichkeit für Agonisten. Änderungen in der Rezeptorzahl regulieren die Empfindlichkeit. In vielen Zellen wird die maximale Wirkung vonHormonen/Neurotransmittern durch die geringe Zahl von GProteinen begrenzt. Die G Proteinkaskade bewirkt jedoch Amplifikation des Signals und maximale Wirkung.
  • Rezeptorreserve Für viele Hormone (z.B. Insulin) und Neurotransmitter gibt es mehr Rezeptoren (RT - totale Rezeptorzahl) auf der Plasmamembran als für die maximale Antwort ((RN-notwendige Rezeptorzahl) benötigt werden, eine Rezeptorreserve (RT - RN)! Hohe Rezeptordichte bedeutet hohe Empfindlichkeit für Agonisten. Änderungen in der Rezeptorzahl regulieren die Empfindlichkeit. In vielen Zellen wird die maximale Wirkung vonHormonen/Neurotransmittern durch die geringe Zahl von GProteinen begrenzt. Die G Proteinkaskade bewirkt jedoch Amplifikation des Signals und maximale Wirkung. Der EC50 Wert liegt mit Reserve also deutlich unter dem KD Wert, da z.B. die Besetzung einer geringen Zahl von Rezeptoren alle G-Proteine aktiviert und einen maximalenEffekt induziert. Rezeptorzahl kann nach andauernder Behandlung mit Antagonisten „up reguliert“ werden, was zu erhöhter Empfindlichkeit für Agonisten und „Rebound Effekten“ führen kann (ß-Blocker-Entzugssyndrom nach Absetzten, Hyperazidität nach Absetzen eines H2-Antagonisten). Rezeptorzahl kann nach andauernder Agonisten-Exposition auch „down reguliert“ werden (Hyperinsulinismus). Rn sei die Zahl der für die maximale Antwort “notwendigen“ Rezeptoren. Wenn die Hälfte der benötigten Rn im Gleichgewicht als [DR] vorliegt ist  E/Emax = 0.5 und [DR]=Rn/2. Die Gesamtzahl der Rezeptoren ist jedoch größer (RT). Unter Berücksichtigung der Agonistenkonzentration, die 50% der maximalen Antwort auslöst (EC50 Wert), erhalten wir zwei Ausdrücke:
  • Partielle Agonisten Meist synthetische Substanzen, binden an Rezeptor ohne eine maximale Antwort auszulösen. Sie induzieren die Konformationsänderung des vollen Agonisten nur teilweise. Es wurde daher die intrinsische Aktivität* α eingeführt. E/Emax = α*[DR]/[RT] α=1 voller Agonistα=0 Antagonist0< α<1 partieller Agonist α drückt das Verhältnis der maximalen Antwort eines partiellenAgonisten vs. eines vollen Agonisten aus.
  • Kompetitiver Antagonismus Fähigkeit einer Substanz einen Rezeptor zu besetzen, ohne die Konformationsänderung auszulösen, die Folgereaktionen einleitet. Es sind häufig Pharmaka, die in der Regel kompetitive, reversible Antagonisten sind und KD (d.h. KA) Werte im nanomolaren (nM) oder picomolaren Bereich (pM) haben.
  • Nicht-kompetitiver Antagonismus A greift außerhalb des Rezeptors an. A löst keinen Effekt aus, aber verhindert die Wirkung von D ⇒ nicht-kompetitiver Antagonismus, EC50 muß sich nicht ändern ..Beispiel: Ketamin*, Memantin** u. Amantadin*** D und A konkurrieren um gleichen Rezeptor, D wird nachdem Massenwirkungsgesetz irreversibel (z.B. kovalenteBindung) durch A vom Rezeptor verdrängt. Durch hoheAgonistenkonzentration nicht aufhebbar, wenigerRezeptoren verfügbar, weniger Effekt (→0)
  • Allosterischer Antagonismus D und A konkurrieren nicht um die gleiche Bindungsstelle. A bindet in der Umgebung des Rezeptors und verändert seine Stereokonformation (R→R*) ⇒ D „passt nicht mehr optimal“⇒ Wirkung ist abgeschwächt Diazepam ist z.B. ein allosterischer Agonist am GABAA Rezeptor (siehe Praktikum „Allgemeine Pharmakologie“)
  • Funktioneller Antagonismus Interaktion von Agonisten die entgegengesetzte Wirkungen vermitteln mit unterschiedlichenRezeptorsystemen am selben Zellsystem. Papaverin ist funktioneller Antagonist von Histamin.Direkte spasmolytische Eigenschaften von Papaverinheben die über H1-Rezeptor vermittelte Kontraktionglatter Muskelzellen durch Histamin auf Isoprenalin stimuliert über ß-Rezeptoren und Gs die Adenylatcyclase, während Clonidin über α2-Rezeptoren und Gi diese hemmt. Cholinerge und histaminerge Substanzen vs. ß-adrenerge Substanzen an der Bronchialmuskulatur.
  • Physiologischer Antagonismus Interaktion von Agonisten mit unterschiedlichen Rezeptorsystemen an verschiedenen Zellsystemen, die entgegengesetzte Wirkungen vermitteln. Herzglykoside erhöhen das Schlagvolumen und folglich den Blutdruck.Dies wird durch periphere Vasodilatatoren antagonisiert (z.B.Dihydralazin).
  • Chemischer Antagonismus Substanzen, die chemisch mit Wirkstoffen reagieren und diese – unabhängig von Rezeptoren – inaktivieren. Die starke Säure Heparin interagiert mit basischen Aminoglykosidenoder wird durch Protaminsulfat inaktiviert. Ähnlicher Interaktion findetzwischen basischen Aminoglykosiden und (sauren) Betalaktamantibiotikastatt. Gewünschte Interaktionen für Erniedrigung der Wirkstoffkonzentrationin der Biophase (z.B. entgiftende Wirkung von Chelatbildnern beiSchwermetallvergiftungen).
  • Toxine • „Dosis sola fecit venenum“ Paracelsus (1493 – 1551) = Allein die Dosis macht das Gift• Toxine = biogene Substanzen, die bereits in geringen Dosen eine schädigende Wirkung auf den Organismus haben.• Neben Bakterien und Viren die drittgrößte Gruppe der B-Kampfstoffe.
  • • Akute Toxizität Ermittlung der Giftwirkung einer Substanz bei einmaliger Applikation einer relativ hohen Dosis(„Alles-oder-Nichts-Antwort“) bei der die Tiere sterben
  • • LD50 Dosis bei der 50% der Tiere sterben
  • Chronische Toxizität wiederholte Applikation relativ niedriger Dosen(Augenmerk auf Organveränderungen, Gewicht,hämatologische Parameter etc.)
  • Reproduktionstoxizität Teratogenitätsuntersuchungen,Mutagenitätsuntersuchungen
  • tm transmembran elemente
  • Protoonkogene • Protoonkogene funktionieren im gesunden Organismus als Bestandteile der Signaltransduktion von Wachstumsfaktoren.• Protoonkogene kontrollieren normalerweise Zellteilung, Differenzierung und Apoptose.• Durch eine Mutation (viral, carcinogen) kommt es zur Umwandlung in ein Oncogen. (Nobelpreis Harold Varmus 1989)
  • Einfache Diffusion Die treibende Kraft für die Rate derPassage von Arzneistoffen durch die Membran ist derKonzentrationsgradient zwischen 2 Kompartimenten des Körpers(und zwar direkt proportional). Sowohl nicht polare, lipidlöslicheVerbindungen, als auch polare Substanzen mit hinreichenderLipidlöslichkeit passieren die Membran umso rascher, je höherihr Verteilungskoeffizient zwischen lipider und wässriger Phaseist.
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  • Verteilungskoeffizient Ein Maß für die Lipophilie einesStoffes ist z.B. der Verteilungskoeffizient zwischen Octanol undWasser bzw. Octanol und einer wässrigen Pufferlösung mit pH 7,4.
  • Diffusion durch Filtration Filtration bezeichnet man eine Passage durch Kanälchen, die mit einem „bulk flow“ von Wassereinhergehen, und die Folge einer Differenz in hydrostatischen oder osmotischen Druck zwischen beiden Seiten ist. Dieser bulkflow von Wasser führt alle jene wasserlöslichen Moleküle mit sich, die klein genug sind, um die vorhandenen Poren zu passieren. So z.B. können durch die relativ großen Poren der Endothelzellen der Kapillaren selbst Albumine vom Blutplasma in den Extrazellulärraum gelangen. • Beispiel dafür, Niere: Kanälchen der Glomerulusmembran
  • Einfluss des pH-Wertes auf Resorption • Viele Pharmaka sind schwache Säuren oder schwache Basen, die in Lösung sowohl in ionisierter (dissoziiert) als auch in nichtionisierter (nicht dissoziiert) Form vorliegen. Dernichtionisierte Anteil ist meist lipidöslich und kann daher durch die Zellmembran diffundieren.• Der ionisierte Anteil ist jedoch meist nicht in der Lage durch die Lipidmembran zu dringen, weil er nur eine geringe Lipidlöslichkeit aufweist. Wegen der Größe der Moleküle kann er meist auch nicht die Poren der Membran durchdringen.• Welcher Anteil des Pharmakons in nicht dissoziierter Form vorliegt, hängt ab:• Vom pK-Wert der Substanz• Vom pH-Wert des Mediums, in dem der Arzneistoff gelöst ist
  • Definition der Bioverfügbarkeit Darunter versteht man jenen Anteil eines AST, der die zentrale Zirkulation erreicht. Der Blutkreislauf ist mit allen Kompartmenten des Körpers verbunden.
  • Definition der Bioäquivalenz Zwei Substanzen sind dann bioäquivalent, wenn sie gleicheBioverfügbarkeit besitzen und gleiche Zeiten zum Erreichen von maximalen Blutwertenbenötigen.
  • Therapeutische Equivalenz Zwei Substanzen sind dann therapeutisch äquivalent, wenn siegleiche Efficacy and therapeutische Sicherheit zeigen. Für eine klinische Wirksamkeit ist dasErreichen einer maximalen Serum-Pharmaka-Konzentration und die Zeit die zum Erreicheneiner PEAK-Konzentration benötigt wird ausschlaggebend.
  • Enterohepatischer Kreislauf Nach der Resorption aus den Darmabschnitten gelangen oral applizierte Ast. über die Pfortader in die Leber. Dort kommt es entweder zur Metabolisierung, hochlipophile Ast. Werden gemeinsam mit Lipiden (z.B. Cholesterol) in Form von Chylomikronen in das Lymphsystem aufgenommen. Stoffe, die mit der Galle in den Zwölffingerdarm ausgeschieden werden, können in tieferliegenden Darmabschnitten ganz oder teilweise wieder aufgenommen werden.
  • Enterogastraler Kreislauf Liegt dann vor, wenn basische ASt. aus dem Blut in den Magen gelangen und dann im Dünndarm teilweise wieder resorbiert werden
  • „first pass“-Effekt Bereits beim ersten Durchgang („first pass“) durch die Leber (Darm und Lunge) wird einbeträchtlicher Anteil eines Pharmakons aus dem Blut extrahiert und/oder metabolisiert Hepatischer first pass EffektØ Metabolisierung (v.a. Cytochrom P450)Ø „Extraktion“ aus dem PfortaderblutGastrointestinaler first pass EffektØ MetabolisierungØ ABC-Transporter z.B. MDR1 = P-Glykoprotein (P-GP)Beispiele auf der nächsten SeitePulmonaler first pass EffektØ Metabolisierung Bioverfügbarkeit: F=1-E F kann auch indirekt abgeschätzt werden, wenn man dieExtraktionsquote (E) kennt, mit der ein Arzneimittel bereits im Gastrointestinaltrakt und bei derersten Leberpassage verstoffwechselt und damit präsystemisch eliminiert wird
  • Carrier vermittelter Transport • Transporter für Energie-unabhängige Prozesse. Diese bewegen mehr als einen Typ von Ion oder Molekül in eine Richtung. Erleichterte Diffusion, also ein beschleunigter Substanztransportinsbesondere von hydrophilen Molekülen durch Bildung eines Subtanz-Transporter-Komplexes.• Uniporter (Diese bewegen nur eine Art von Ion oder Molekül)• Synporter (Diese bewegen 2 oder mehr Ionen oder Moleküle) und• Antiporter (diese tauschen ein oder mehrere Ionen oder Moleküle für ein oder mehrere Ionen oder Moleküle).
  • Na+/Ca++ -Austauscher • Beispiel für einen Energie unabhängigen Carrier. Dabei wird ein Ca++ ausgeschleusst und 3 Na+-Ionen reingenommen.• Beispiel ist der zelluläre Transport in distalen convoluten Zellen der Niere. Hier wird Calcium über Calcium-Kanäle in die Zelle transportiert und auf der basolateralen Membranseite über einen Na/Ca-Exchanger wieder eliminiert.• Saluretica vom Typ der Thiazide (Beispiel: HYDROCHLOROTHIAZID) hemmen den Na+/Cl--Cotransporter in den Nierentubuli,• Schleifendiuretika vom Typ des FUROSEMIDs blockieren den Na+/K+/2Cl--Carrier.
  • Aktiver Transport • Primär aktive Transportproteine: Pumpen. Diese benötigen Energie, sie sind in eine Richtung hin orientiert, Substanz wird entgegen dem Konzentrationsgefälle transportiert. Diese Carriermoleküle sind entweder aktiv oder inaktiv, sie können durch einen Wirkstoff aktiviert oder deaktiviert werden. zB Kompetitive Hemmung• Sekundär aktiver Transport: Hier wird durch eine ATPase ein Konzentrationsgradient aufgebaut, der nachher zu einem Carriervermittelten Transport führt. zB Natriumionen gekoppelte Transportprozesse, hier werden Na-ionen und die zu befördernde Substanz (zB Glukose) in die selbe Richtung transportiert. (Aminosäuren, Zucker, wasserlösliche Vitamine, Pharmaka) • Hemmstoffe der Protonen-Kalium-Pumpe wie OMEPRAZOL. Sie hemmen die Säuresekretion im Magen und werden zur Therapie des Ulcus ventriculi et duodeni, der Refluxösophagitisund des Zollinger-Ellison-Syndroms herangezogen.• herzwirksame Glykoside (Beispiel: DIGOXIN), die die Na+, K+- ATPase hemmen und damit den Auswärtstransport von Natriumionen und den Einwärtstransport von Kaliumionen hemmen
  • maximale Transportkapazität Die Transportkapazität dieses Carriersystems für Säuren und Basen ist begrenzt. Für eine jede Säure oder Base ist eine charakteristische maximale Transportkapazität gegeben, diese kann auch bei weiterer Substratkonzentration im Plasma nicht überschritten werden. Wenn also beide in der gleichen molaren Konzentration vorliegen, dann wird die maximale Transportkapazität für beide Stoffe genau die Hälfte jenes Wertes sein, wenn nur eine Substanz transportiert wird. Dieses Beobachtung wurde früher zur verzögerten Ausscheidung von Penicillin über die Niere ausgenützt.
  • totale Clearance Die totale Clearance lässt sich aus der AUCPlasma, der Fläche unter derPlasmakonzentrations-Zeit-Kurve ableiten:CLtot = D / AUCPlasma
  • renale Clearance Die renale Clearance lässt sich aus der AUCUrin, der Fläche unter derUrinkonzentrations-Zeit-Kurve ableiten:CLren = D / AUCUrin
  • extrarenale Clearance Aus der Differenz zwischen totaler und renaler Clearance lässt sich dieextrarenale Clearance ableiten:CLnonren = CLtot - CLren
  • Kinetik erster Ordnung Der metabolische Abbau der Pharmaka ist durch ein Enzym geregeltund folgt daher der Michaelis-Menten Gleichung: V= Rate des ArzneistoffmetabolismusKm...Michaelis-Menten Konstante[C]... Konzentration des Arzneistoffes die Metabolismusrate ist direkt proportional der Konzentration des freien Arzneistoffs. Es bestehtein direkter Zusammenhang zwischen gegebener Dosis und gemessener Konzentration.
  • Kinetik nullter Ordnung Bei einigen, wenigen Arzneistoffen sind die Dosierungen sehr hoch (Azetylsalizylsäure, Alkohol, Phenytoin). Hier ist die Metabolismusrate direkt proportional der Konzentration des freien Arzneistoffes. (C) ist wesentlich größer als die Km, aus der Geschwindigkeitsgleichung wird: Durch die hohe AST Konzentration ist das Enzym gleichsam gesättigt. Die Rate des Metabolismus bleibt daher immer gleich. Hat initial eine Nicht lineare Kinetik. Es wird ein gleichbleibender Teil vom Arzneistoff pro Zeiteinheit metabolisiert. Frage: Wo gibt es Enzymsättigung?
  • Cytochrom P450 Enzyme Die meisten CYPs finden sich in der Leber, aber einige CYPs finden sich auch in extrahepatischen Geweben und tragen dort zum first-pass-Metabolismus und/oder zur lokalen Giftung bei.Die CYPs der Säugetiere finden sich membrangebunden im endoplasmatischen Reticulum Sind hauptverantwortlich für den Phase I Abbau von AST in der Leber. Sie sind im glatten ER verschiedener Gewebe lokalisiert. Ihre Einteilung in verschiedene Familien erfolgt an Hand ihrer• Aminosäuresequenz• Substratspezifität• InduzierbarkeitDie Isoform, die auf Grund ihrer Absorption bei 448 nm charakterisiert wurde, stellt die Unterfamilie 1A dar

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