Pharmakotherapie bei Dyslipidämien

Hypercholesterinämie -> LDL ↑ Hpertriglyceridämie -> VLDL, Chylomikronen ↑ kombinierte Hyperlipidämie (Triglyceride + Cholesterin ↑) Ursachen: reaktiv-physiologisch (Ernährung) primär/ heriditär (z.B. familiäre kombinierte Hyperlipidämie) sekundär-symptomatisch (Grunderkrankung): DM Typ 2, metabolisches Syndrom, Hypothyreose, Einnahme bestimmter Medikamente (z.B. Glucocorticoide, Thiazide, β-Blocker) 

Wirkung: selektive Hemmung der Cholesterinresorption an Enterozyten -> hepatische LDL-Rezeptoren ↑, Cholesterinsynthese ↑ -> LDL-Cholesterin im Serum ↓ ca. -20% außerdem HDL-Cholesterin ↑, Triglyceride ↓ lange HWZvon 20h durch Zirkulation im enterohepatischen Kreislauf Bildung von hoch atherogenen sdLDLs begünstigt -> keine Senkung des kardiovaskulären Risikos Monotherapie bei Statin-Unverträglichkeit Kombination mit Statin bei unzureichender Statin-Wirkung  fraglicher klinischer Nutzen

Wirkung: Bindung von Gallensäuren im Darm -> Ausscheidung von Gallensäuren ↑ -> Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs -> Expression von CYP7A1 ↑ -> Neusynthese von Gallensäuren aus Cholesterin ↑ -> LDL-Rezeptor-Expression ↑ -> Serum-Cholesterin ↓ (- 10-20%)  UAW: Obstipation, Trigylceride ↑, fettlösliche Vitamine ↓, Transaminasen ↑, evtl. Arzneimittel-Resorption ↓

Wirkung: PPARα-Aktivierung (Agonist) -> Lipoproteinlipase ↑ -> VLDL und Triglyceride ↓ Triglyceride: - 40-55%, LDL-Cholesterin: - 5-25%, HDL-Cholesterin: + 10-25% UAW: GI-Störungen, Beschwerden des Gallensystem (z.B. Cholelithiasis), muskuloskelettale Beschwerden (z.B. Myalgie, Myositis) Gemfibrozil: Interkation mit bzw. Wirkungsverstärkung von Statinen (und anderer Wirkstoffe) -> Risiko für Myopathie ↑ -> nur noch selten verordnet Fenofibrat: mit Statinen sicher kombinierbar Indikation: evtl. Hypertriglyceridämien/ gemischte Dyslipidämien

Aufnahme der Statine in die Leber über organischen Anionentransporter OATP1B1 (aktiver Transport) kompetitive Hemmung der HMG-CoA-Reduktase (strukturelle Ähnlicheit zum Substrat) -> deutlich stärkere Affinität zum Enzym, aber keine Umsetzung HMG-CoA-Reduktase: Schlüsselenzym den endogenen Cholesterol-Biosynthese Zwischenprodukt Mevalonsäure kann nicht mehr gebildet werden -> LDL-Cholesterin ↓ -> > Expression der LDL-Rezeptoren ↑ -> LDL-Cholesterin-Aufnahme ↑

dosisabhängige Cholesterin-Senkung LDL-Cholesterin ↓ (-35-60%), Triglyceride ↓ (-10-35%), HDL-Cholesterin ↑ (+5-10%) Risikoreduktion für kardiovaskuläre Endpunkte UAW: CK-Anstieg durch Schädigung von Skelett-/ Herzmuskelzellen), unspezifische Muskelsymptome (häufig), Rhabdomyolyse (sehr selten) Wechselwirkungen über CYP3A4

Endothelfunktion ↑: NO-Synthese ↑, freie Radikale ↓, Endothelin-Synthese ↓, LDL-Cholesterin-Oxidation ↓, endotheliale Vorläuferzellen ↑ Entzündung ↓: Entzündungszellen ↓, CRP ↓ Plaquestabilität ↑: Metalloproteasen ↓, Cholesterin in Makrophagen (Schaumzellen) ↓ Thromboserisiko ↓: Thrombozytenaggregation ↓, Fibrinogenproduktion ↓, Blutviskosität ↓

Simvastatin: Prodrug (Substrat von CYP3A4 -> mögliche Interaktionen), geringe Bioverfügbarkeit (5%), Elimination hepatisch/ renal Fluvastatin: direkt wirksam, relativ hohe Bioverfügbarkeit (19-29%), fast ausschließlich Protein-gebunden Pravastatin: direkt wirksam, kein relevantes Interaktionspotential, nur zu ca. 50% Protein-gebunden Rosuvastatin: direkt wirksam, lange HWZ, aktive Metabolite (KI: schwere Niereninsuffizienz), relativ hohe LDL-Cholesterin-Senkung (52-63%), zu 90% hepatische Elimination, evtl. prognostisch günstig auch bei normalem LDL-Cholesterin Atorvastatin: sehr hohe Verordnungszahl (kostengünstig), Prodrug (s.o.), lange HWZ, aktive Metabolite, relativ hohe LDL-Cholesterin-/ Triglycerid-Senkung (39-60% bzw. 19-37%) Lovastatin Cerivastatin: vom Markt genommen wegen hoher Potenz, hoher systemischer Bioverfügbarkeit   -> hohes Interaktionspotential (z.B. bei Kombination mit Fibrinen)