Pharmakologie (Fach) / Drogen (Lektion)

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• Drogenabhängigkeit physisch/ psychisch physisch: neurobiologische Adaptationsprozesse -> Umstellung des Stoffwechsels auf chronische Drogenzufuhr; Entzugssymptomatik beim Absetzen psychisch: Besessenheit, zwanghafte Suche nach der Droge Opioide: hohe pysische/ psychische Abhängigkeit, hohe Toleranz Cocain: sehr hohe psychische und geringe physische Abhängigkeit, kaum Toleranz Amphetamine: hohe psychische und kaum physische Abhängigkeit, hohe Toleranz Ecstasy: geringe psychische/ physische Abhängigkeit, hohe Toleranz LSD: geringe psychische/ physische Abhängigkeit, hohe Toleranz Cannabis: kaum Abhängigkeit, kaum Toleranz
• Auslöser für Endorphinfreisetzung starke Schmerzen bei Verletzung, Geburt Stress + Erfolg Ausdauersport Fasten, Meditation Alkohol, Nikotin sexuelle Aktivitäten gutes Essen Placebo Akupunktur UV-Licht, Massage, Wellness
• Belohnungssystem und Sucht Wirkung verschiedener Substanzen auf mesolimbische "Belohnungszentren" mit dopaminergen Neuronen Entstehung von Glückgefühlen -> Sucht Area tegmentalis ventralis: Endorphine, Opioide, Cannabinoide, Barbiturate, Benzodiazepine, Alkohol, Nikotin Ncl. accumbens: Endorphine, Opioide, Amphetamine, Cocain, Phencyclidin, Ketamin
• Pharmakokinetische Kriterien für Drogen-Kick schnelle Zufuhr und Verteilung: Inhalation, i.v.-Appliaktion schnelle ZNS-Anflutung: hohe Lipophilie, hohe Blut-Hirn-Schranken-Permeabilität, hohe Rezeptoraffinität schnelle Elimination: hohe Metabolisierungsrate, schnelle Umverteilung
• Morphologie: Enkephaline, Morphin, Heroin Rezeptorbindung von Enkephalinen und Morphin über Tyrosin  Heroin: modifiziertes Morphin -> zweifache Acetylierung -> höhere Lipophilie
• Wirkmechanismus von Opioiden Agonisten an Opioid-Rezeptoren 3 Rezeptortypen: MOR (µ), DOR (δ), KOR (κ) Aktivierung der Rezeptoren hemmt Neurone -> z.B. Hemmung der Schmerzübertragung im Rückenmark vermehrte Dopamin-Ausschüttung durch Hemmung hemmender Neurone (Desinhibition) präsynaptische Hemmung: Aktivierung Gᵢ-Protein-gekoppelte Rezeptor -> Hemmung der AC durch α-Untereinheit -> cAMP↓ -> verminderte Transmitterfreisetzung  postsynaptische Hemmung: Aktivierung Gᵢ-Protein-gekoppelte Rezeptor -> Aktivierung von K⁺-Kanälen durch β/γ-Untereinheit -> Hyperpolarisation 
• Opioid-Rezeptoren µ (MOR): starke Analgesie, Sedierung, Euphorie, Obstipation, Atemdepression ? (KOR): mittelstarke Analgesie, Sedierung, Halluzination, Dysphorie, Angst δ (DOR): schwache Analgesie, Obstipation, Atemdepression, Kardioprotektion
• Akute Opioid-Wirkung bei i.v.-Bolus (Drogenabhängiger) Flash, Rush, Kick Glücksgefühl erhöhtes Selbstbewusstsein, Enthemmung, Gleichgültigkeit Schmerzreduktion Angst-Auflösung Verlust aggressiver Impulse (andererseits auch Enthemmung bei Gewalt)
• Heroin-Toleranz Euphorie: sehr hoch Atemdepression, Erbrechen, Übelkeit: mittelmäßig Sedierung: gering Obstipation, Miosis, Myoklonus, Delir: minimal
• Akute Opioid-Vergiftung Trias: Atemdepression, Miosis, Bewusstlosigkeit Hypothermie, Zyanose letale Dosis bei opioid-naiven Erwachsenen: 100mg parenteral, 300-1500mg oral letale Heroindosis sinkt bei Alkoholkonsum Tod durch Atemlähmung 
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• Naloxon kompetitiver Antagonist an Opioid-Rezeptoren -> kann Wirkung von Opioiden aufheben Missbrauch nicht möglich Indikation: Opiod-Überdosierung -> voll ausgeprägte Entzugssymptomatik durch plötzliche Aufhebung der Opioidwirkung wirkt innerhalb von Sekunden -> kann Atemdepression schnell beenden Wirkdauer nur 30-45 min
• Tilidin + Naloxon -> Strategie gegen Missbrauch Tilidin: schwach wirkendes Opioid gegen mittelstarke Schmerzen -> Monopräparat kann abhängig machen orale Gabe des Kombipräparats mit Naloxon: Metabolisierung in der Leber mit Inaktivierung von Naloxon und Aktivierung von Tilidin (=Prodrug von stärker wirksamerem Derivat) i.v.-Injektion Tilidin + Naloxon: Naloxon als Antagonist wirksam, Nalaxonwirkung überwiegt        -> Entzugssymptomatik bei Abhängigen
• Entzugssymptomatik von Opioiden Beginn nach 8-10h, Maximum nach 2-3 Tagen Opioid-Hunger Angst, Unruhe, Schlaflosigkeit, Schwitzen Schüttelfrost, Hitzewallungen, exzessives Schwitzen Übelkeit, Erbrechen, abdominale Krämpfe, Diarrhoe Nasenlaufen, Tränenfluss starke Muskel-/ Gliederschmerzen, Tremor, Beinspasmen Hypertonie, Tachykardie, Tachypnoe
• Klinik bei chronischem Opioid-Konsum Depression, Affektlabilität Abstumpfung, emotionale Verflachung, Persönlichkeitsabbau Hirnschäden, Wahnideen Libido-Abnahme, Impotenz Obstipation -> körperlicher Verfall Komorbiditäten: Hepatitis, AIDS
• Amphetamin, MDMA Morphologie Struktur von Amphetamin ist wie Dopamin ohne OH-Gruppen -> keine direkte Stimulation der Rezeptoren möglich MDMA: Methylendioxymethamphetamin -> auch keine direkte Stimulation der Rezeptoren
• Wirkmechanismus Amphetamin/ MDMA Substrate für neuronalen Monoamin-Transporter -> Austausch gegen Noradrenalin und Dopamin (kaum Serotonin) aus Vesikeln -> Transmitterfreisetzung ohne Aktionspotential indirekt wirkende SYmpathomimetika Wirkungen im ZNS und Peripherie ähnlich dem Cocain Unterschied Cocain: kann nicht transportiert werden -> reiner Antagonist Dopamin-Freisetzung in Ncl accumbens deutlich höher als bei Cocain (1000% vs. 400%)
• Amphetamin-Applikation Handel auf dem Schwarzmarkt als Amphetamin-Sulfat (=Speed) Rauchen von Amphetamin-Sulfat nicht möglich (Verbindung würde zerstört) nasal oral: längere Wirkdauer, aber kein Kick auch i.v. oder rektal
• Amphetamin, MDMA Abhängigkeit/ Toleranz Amphetamine: hohe psychische, kaum physische Abhängigkeit, hohe Toleranz MDMA: mittelmäßige psychische, kaum physische Abhängigkeit, hohe Toleranz -> episodischer Konsum möglich (deutliche Entzugssymptome fehlen), ständige Dosissteigerung notwendig
• Akute Wirkungen von Amphetamin/ MDMA Kick, Glückgefühle Steigerung von: Selbstbewusstsein, Kraft, Schnelligkeit, Ausdauer, Denken und Aufmerksamkeit, Libido Verminderung von: Hunger/ Durst, Müdigkeit, Schmerzen Fokussierung der Aufmerksamkeit (Tunnelblick) sinkende Aggressionsschwelle (fight) Blutdruckanstieg, Bronchodilatation (flight) Wirkdauer: 8-12h
• Akute Störwirkungen von Amphetamin/ MDMA Hypertonie, Tachykardie trockene Schleimhäute, Mydriasis Appetitstörung bis Anorexie Aggression, v.a. in Komination mit Alkohol Harnverhalt, Diarrhoe totale körperliche Verausgabung Halluzinationen bei höherer Dosierung spezielle Symptome wie Krämpfe der Kau-/ Wangenmuskeln nach Abklingen der Wirkung: Depression und Erschöpfung
• Chronische Störwirkungen von Amphetamin/ MDMA Angst, Depression, Erschöpfung Halluzinationen, Psychose, Aggression M. Parkinson durch Neurotoxizität Hypertonie, Herzrhythmusstörungen Kachexie, Wundheilungsstörung (Speed-scars) körperlicher Verfall, Nährstoff-/ Schlafmangel, körperliche/ geistige Schwäche Vernachlässigung sozialer Bindungen
• Toxizität von Amphetamin/ MDMA Vergiftung > 15mg selten, schwere Vergiftungen ab 30mg möglich 400-500mg durch Toleranzentwicklung nicht immer letal niedrigste publizierte letale Dosis 1,3mg/ kg KG bzw. ca. 100mg auf 75kg Intoxikation: Halluzinationen, Überhitzung auf 40-42°C (keine Wahrnehmung der Warnsignale), Organversagen -> Koma -> Tod Maßnahme der Notfalltherapie: Gabe von Ammonium-Chlorid (Ansäuern des Harns -> verminderte renale Rückresorption, bessere Ausscheidung 
• Metamphetamin Eigenschaften N-Methylamphetamin ist lipophiler als Amphetamin -> schnellere ZNS-Wirkung im Verhältnis mehr Dopamin freigesetzt (NA/ DA 2:1) Szenenamen (Metamphetamin-Hydrochlorid): Crystal Meth, Crystal Speed, Meth, Crank 1938-1988 als Pervetin in DE erhältlich -> Kriegsdroge einer der am schnellsten zerstörenden Drogen sehr hohes Abhängigkeitspotential
• Metamphetamin-Applikation inhalativ: Icepipe -> wirksam nach Sekunden, häufig Finger-Brandmale  häufig nasal geschnupft -> wirksam nach 3-10 min  oral -> wirksam nach 30-40 min auch i.v. oder rektal Wirkdauer bei hoher Dosis > 20h
• Therapeutische Anwendung von Amphetamin-Präparaten in USA bei ADHS oder Narkolepsie angewendet (Adderall, Dexedrine) geringe Anflutungsgeschwindigkeit bei oraler Aufnahme -> keine Euphorie/ Sucht in DE: kein Amphetamin-Präparat auf dem Markt, stattdessen Methylphenidat (Amphetamin nur als Rohsubstanz)
• Methylphenidat z.B. Ritalin Wirkstoffgruppe: indirektes Sympathikomimetikum -> Amphetamin-Abkömmling  vermehrte Freisetzung/ Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin/ Dopamin Indikation: ADHS -> gesteigerte geistige Leitungsfähigkeit, verbesserte Konzentration langsame Anflutung bei oraler Aufnahme
• Cocain als Lokalanästhetikum ältestes bekanntes Lokalanäthetikum  Einsatz bei OPs am Auge heute noch zugelassen Wirkung: in höheren Konzentrationen Blockade der spannungsabhängigen Na⁺-Kanäle Leitsubstanz für Lokalanästhetika wie Lidocain, Benzocain, Scandicain
• Wirkmechanismus Cocain Hemmung der neuronalen Transporter für Noradrenalin, Dopamin und 5-HT mit ähnlicher Potenz Wiederaufnahme gehemmt -> extrazellulärer Transmitterspiegel steigt
• Cocain-Applikation Cocain-HCl Pulver nasal genschnupft -> Wirkung nach 2-3 min, Wirkdauer 30-45 min i.v. -> Wirkung nach 30-45 s -> Wirkdauer 10-20 min Crack: Cocain-HCl + Natriumhydrogencarbonat -> freie Base verdampft bei 96°C knackend Rauchen über Crack-Pfeife-> Wirkung nach 8-10 s, Wirkdauer 5-10 min Einzeldosis: 60-100mg, toxisch >300mg "Spree": alle 20-30 min -> bis zu 10g/ Tag
• Cocain Abhängigkeit, Toleranz sehr hohe psychische Abhängigkeit, geringe physische, kaum Toleranz episodischer Konsum wegen fehlender körperlicher Entzugssymptomatik möglich Therapie schwierig
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• Cocain Wirkungen Kick, Euphorie (v.a. über Dopamin), Enthemmung erhöhte Leistungsbereitschaft, Vigilanz, Libido Gedankenklarheit, Einfallsreichtum verminderte Müdigkeit, Unterdrückung von Hunger
• Akute Störwirkungen von Cocain periphere Wirkungen (kaum Toleranz): Vasokonstriktion, v.a. positiv chronotrop -> Tachykardie und Blutdruckanstieg -> Tod durch Arrhythmien, Myokardinfarkt oder Apoplex erhöhte Gefahr für Angina pectoris oder Myokardinfarkt bei Cocain-Usern Mundtrockenheit, Erbrechen,  Krämpfe, Zittern, Mydriasis Angst, Unruhe, Panik, Aggression Halluzinationen (v.a. akustisch) "Cocain-Kater": Dysphorie, Depression, Reizbarkeit, Suizidneigung, Angst, Verfolgungswahn
• Chronische Störwirkungen von Cocain körperlicher Verfall durch Vernachlässigung von Erholungsphasen und Nahrungsaufnahme Persönlichkeitsabbau, Depression psychosoziale Folgen durch: starke Stimmungsschwankungen, Aggressivität, Egoismus, Verlust der realistischen Selbsteinschätzung, Misstrauen, Verzweiflung Psychosen, hohe Suizidgefahr! impotenz, Leberschäden, Cocain-Colitis Krampanfälle Nasenseptumdefekt

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