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Pharmazeutische Chemie (Fach) / Peptide (Lektion)

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• ROTATIONSWINKEL IN DEN AMINOSÄUREN φ beschreibt den Torsionswinkel um die Cα-N-Einfachbindung, ψ bezeichnet den Torsionswinkel um die Cα-C-Einfachbindung, ω bezeichnet den Torsionswinkel um die Amidbindung Der RAMACHANDRAN Plot für Wahrscheinlichkeiten
• α-Helix - schraubenförmige Anordnung der Pep@dke_e- in eukaryotischen natürlich vorkommenden Pep@den immer rechtsdrehend- stabilisiert durch H-Brücken zwischen Carbonyl-O und Amid-H (1 … 4) - eine volle Umdrehung entspricht 3.6 Aminosäure-Resten - Seitenke_en ragen nach aussen
• ß-Sheet (Faltblatt) - negative Phi- und positive Psi-Winkel, typischerweise φ = -140 Grad und ψ = 130 Grad für ein antiparalleles Faltblatt, ca. -120°/110° für ein paralleles Faltblatt- plattenartige Struktur- 2 - 5 Einheiten parallel oder antiparallel bilden typische Faltbla_bereiche
• PEPTIDHORMONE 1) Hypophysenvorderlappen (= HVL) hormone 2) Hypophysenhinterlappen (= HHL) hormone 3) Hypothalamische Neurohormone 4) Peptidhormone des Pankreas 5) Peptidhormone der Schilddrüse und der Nebenschilddrüse 6) Gewebshormone Allgemein:Peptidhormone werden im Magen-Darm-Trakt nicht resorbiert, parenterale Applikation oder Aufbringen auf die Nasenschleimhaut (= intranasale Applikation) notwendig
• 1. Hypophysenvorderlappen-Hormone (HVL) 1.1. GLYKOPROTEINE:- FOLLITROPIN - LUTROPIN - THYREOTROPIN 1.2. PROTEINE:- SOMATOTROPIN - PROLACTIN (= LACTOTROPIN) 1.3. PEPTIDE:- CORTICOTROPIN - MELANOTROPIN - LIPOTROPIN
• FOLLITROPIN . Glykoproteide Follikel stimulierendes Hormon (FSH) FSH ist nicht geschlechtsspezifisch Weibl.: fördert die Follikelreifung in den Ovarien fördert die Estradiolproduk@onMännl.: Anregung der Spermatogenese in den TestesStruktur:2 Untereinheiten: durch nichtkovalente Bindungen verknüpY α Untereinheit: 92 AS iden@sch mit der α-Untereinheit von LH und HCG. 5 Disulfidbrückenβ Untereinheit: 111 AS für die spezifische Hormonwirkung verantwortlich. 6 Disulfidbrückenje 2 Kohlenhydrat-Seitenke_en pro Untereinheit über Asparaginreste gebunden. MG ~ 22.800 ~ 90% Proteinanteil ~ 10% Glykananteil FSH-Gewinnung: 1. Aus dem Harn von Frauen in der Menopause: „Menopausengonadotropin“UROFOLLITROPIN (= FSH, DAB 10, Eur. AB) MENOTROPIN (DAB 9) Präparate:MENOPUR® 75/75, enthält 75 I.E. FSH und 75 I.E. LH Indika@on: beim Mann: Störungen der Spermiogenese bei der Frau: Sterilität infolge von Ovarialinsuffizienz 2. Gentechnologisch: „rekombinant“. Vorteil: Hohe Reinheit (99% ak@ves FSH) Wirkungen einheitlicher bei allen Pa@enten; Nachteil: teurer.FOLLITROPIN ALPHA (INN) GONAL F®rekombinantes Follitropin. Wird mit Hilfe gene@sch modifizierter CHO-Zellen produziert und hat eine spezifische Ak@vität von 7.000 - 14.000 I.E./FSH/mg! (Ursache ist die geringe Genauigkeit des Bioessays und nicht die wechselnde Produktqualität !!) 1. EU-Zulassung ! Zur S@mulierung der Eizellentwicklung im Rahmen der in vitro-Fer@lisa@on.
• FOLLITROPIN BETA AS-Sequenz im Proteinteil mit natürlichem h FSH iden@sch. Im Oligosaccharid-Teil geringfügige, weder die Ladung noch die Rezeptorbindung beeinflussende, Unterschiede. 10.000 I.E. / FSH / mg Protein. Dosierung: 50 - 150 I.E. (= 5 - 15 mg) Indikation: Behandlung der humanen Infer@lität. Vorteile: Enthält keine humanen urinären Proteine Höhere Wirksamkeit: niedrigere Gesamtdosis, kürzere Behandlungsdauer, mehr Oozyten: mehr SchwangerschaYen SERUM GONADOTROPIN (PMSG = Pregnant Mare Serum Gonadotropin): Pferdeserum-Gonadotropin für Tiere (Ph.Eur.) Enthält hauptsächlich FSH und auch LH FOLLIGON® Trockenstechampullen mit Lösungsmi_el für Tiere (PG 600®) Trockenstechampullen mit Lösungsmi_el für Tiere (WERFASER®) Trockenstechampullen mit Lösungsmi_el für Tiere (SUIDAN®) Trockenstechampullen mit Lösungsmi_el für Schweine Indikation: Einleitung der Brunst (Läufigkeit) Gewinnung: aus dem Serum träch@ger Stuten
• LUTROPIN bei der Frau: Auslösung der Ovulation Umwandlung des Follikels in das Corpus luteumbeim Mann: Anregung der Testosteronproduk@on Komponente von MENOPUR® 75/75 Struktur: 2 Untereinheiten: durch nichtkovalente Bindungen verknüpft a Untereinheiten: 92 AS iden@sch mit FSH und HCG b Untereinheit: 115 AS Präparate: LUVERIS® 75 i.E. Pulver zur Herstellung einer Injektions-Lösung. Rekombinantes humanes luteinisierendes Hormon. Herstellung mit Hilfe von gentechnisch modifizierten CHO-Zellen Anwendung: Zusammen mit FSH S@mulierung der Follikelreifung zur Behandlung der Infer@lität.
• CHORIO(N)GONADOTROPIN wirkungsgleich und strukturell nahe verwandt mit LH, aber in der Placenta gebildet MG = 31.000, 55 Zuckerbausteine, 2 Untereinheiten: α Untereinheit: 92AS β Untereinheit: 145AS Bedeutung: sehr früh in der SchwangerschaY gebildet, im Harn nachweisbar, Frühdiagnos@k der SchwangerschaY Gewinnung: aus dem Harn schwangerer Frauen und gentechnologisch (recombinant) Präparate: 1. Aus Schwangerenharn: PREGNYL® 15000 und 50000 i.E.2. Rekombinant mit CHO-Zellen: OVITRELLE® weiteres mehrere Präparate ad us. vet. zur Bruns@nduk@on Indikationbeim Mann: Kryptorchismus, Oligozoospermie, Azoospermie, Pubertas tarda. Bei Langzeitgabe Nachlassen der Hormonwirkung durch AK-Bildung möglich! bei der Frau: Superovula@on zur Vorbereitung auf eine Technik der "assis@erten Konzep@on", wie In-vitro-Fer@lisa@on; anovulatorische oder oligoovulatorische Zyklen.
• DANAZOL GONADOTROPIN-HEMMER Wirkung: Hemmt die Synthese und/oder Abgabe der Gonadotropine FSH und LH. Hat keine eigene gestagene oder östrogene Wirkung, jedoch geringe androgene und anabole EigenschaYen. Indika@on: Endometriose, Mastopathia cys@ca fibrosa, Hereditäres angioneuro@sches Ödem (Quincke-Ödem)
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• THYREOTROPIN fördert die Thyroxinsynthese in der Schilddrüse 2 Untereinheiten, die nicht kovalent verbunden sind. α-Untereinheit: 89 AS - 2 getrennte Kohlenhydratanteile - 5 Disulfidbrücken- 3 N-terminale AS fehlen im Vergleich mit FSH, LH und HCG β-Untereinheit: 112 AS - 1 Kohlenhydratanteil - 6 DisulfidbrückenTHYROTROPIN Alfa: THYROGEN® 0,9 mg Pulver zur Herstellung einer Injek@onslösung = rekombinantes humanes Thyrotropin2 nicht kovalent verbundene Untereinheiten: α-Untereinheit: 92 AS mit 2 N-Glykosylierungsstellenβ-Untereinheit: 118 AS mit 1 GlykosylierungsstelleThyrotropin-α hat dem natürlichen Thyrotropin vergleichbare biochemische EigenschaYen: Fördert die Aufnahme und Bindung von Iodid sowie die Synthese und Freisetzung von Thyreoglobulin, T3 und T4. Anwendung: Diagnos@sch zur Radiojod-Ganzkörperszin@graphie und Diagnose des Schilddrüsenkarcinoms.
• PROLACTIN fördert Entwicklung der Milchdrüsen - schafft Voraussetzung für die Milchsekre@on - hoher Prolactinspiegel hemmt LH-Wirkung auf die Ovarien keine Ovulation, keine Menstruation (= SchwangerschaYsschutz in der S@llperiode). Kein direkt zugeordnetes peripheres Hormon bekannt. Struktur:198 AS (MG = 22.000), 3 Disulfidbrücken (4-11, 58-173, 190-198) Erst 1971 durch RIA beim Menschen nachgewiesen Prolactinsenker: DOPAMIN und dopaminerge Verbindungen (z.B. BROMOCRYPTIN) hemmen die PROLACTIN-Freisetzung aus dem HVL: „PIF“ - zum Abstillen - zur Behandlung der sekundären AmenorrhoeArzneistoffe, die den Dopaminspiegel senken (z.B. Neuroleptica) erhöhen den Prolac@nspiegelNW: sekundäre Amenorrhoe
• SOMATOTROPIN HGH (human growth hormon) Struktur: 191 AS (MG = 22.500), 2 Disulfidbrücken (53-165, 182-189) Früher: Isolierung aus humanen Hypophysen Heute: Gentechnologisch hergestellt Streng speziesspezifisch (Rinder-GH 190 AS) Physiologie: - im HVL kontinuierlich synthe@siert- in den sekretorischen Granula gespeichert- diskontinuierlich (pulsatil) von den somatotropen Zellen des HVL abgegeben unter dem Einfluss von Somatoliberin und Somatosta@n. physiologische Stimulation der Freisetzung: Tiefschlaf, Nahrungsaufnahme, körperliche Belastung pharmakologische Stimulation der Freisetzung: L-Arginin (parenteral), Insulin, VasopressinWirkung: - fördert Knochen- und Knorpel-Wachstum sowie Fe_verbrennung wirkt proteinanabolisch und diabetogenSTH-Mangel: proportionierter ZwergenwuchsSTH-Überproduktion: Akromegalie Präparate: aus E.coli: (GENOTROPIN®) 4 I.E. - 1,48 mg Trockenampullen NORDITROPIN® 4, 12,24 I.E. HUMATROPE ® NUTROTINAQ® 5 mg/ml Injek@onslösung, OMNITROPER aus Säuge@erzellen: SAIZEN® 4 I.E. ZOMACTON® 4,12,18 I.E. (1,3; 4; 6 mg) Indika@on: hypophysärer Zwergwuchs, adjuvant bei AIDS-Pa@enten REKOMBINANTES BOVINES SOMATOTROPIN: (= rBST) 190 AS AS-Sequenz zu 35% abweichend vom h.STH ! von Biochemie Kundl seit 1988 synthe@siert Wirkung: beim Menschen unwirksam, steigert bei Rindern die Milchproduk@on um 10-15% Anwendung: in A nicht sinnvoll in Entwicklungsländern Anwendung unter Umständen wünschenswert bisher zugelassen in Brasilien, Mexiko, Südafrika, UdSSR-Folgestaaten, Bulgarien, Tschechien, Slowakei Gesundheitliche Bedenken öffentlich breit disku@ert, als Protein bei oraler Zufuhr aber unbedenklich !
• Weitere Wachstumsfaktoren IGF (= insulin like growth factor) ein Somatomedinfehlt gene@sch bedingt bei PygmäenIGF-1 (= SOMATOMEDIN C)MECASERMIN: INCRELEX® Rh-IGF-1: rekombinanter humaner insulin like growth factorLineares Polypep@d aus 70 AS, nicht glykosyliert, Herstellung mit Hilfe von E.coli. Dem Insulin strukturell verwandt (3 intramolekulare Disulfidbrücken), hypoglykämische Potenz <10%. Indikation: Minderwüchsige Kinder mit Mangel an IGF-1, die jedoch nicht an Somatotropin-Mangel leiden. IGF-1 wird von der Leber unter dem Einfluss von Somatotropin freigesetzt. Auf ihm beruht etwa 70% des Körperwachstums. Wenn die Bildung von IGF-1 gestört ist, bleibt auch Somatotropin ohne Effekt. Für diese Fälle (46.000 in Europa) wurde Mecasermin als „orphan drug“ entwickelt. IGF-II: (= SOMATOMEDIN A): 67 AS.
• Somatotropin-Rezeptor-Antagonist PEGVISOMANT: SOMAVERT® 10, 15 und 20 mg Pulver zur Herstellung einer Injek@onslösung Indikation: Akromegalie Struktur: Mutiertes Somatotropinmolekül mit 191 AS: MG ~50.000 - an der 1. Rezeptor-Bindungsstelle mit >30 AS wurden 8 ausgetauscht. - an der 2. Bindungsstelle wurde als AS 120 Lys eingebaut, wodurch eine korrekte Dimerisierungnicht mehr möglich ist. - Zur Verlängerung der Plasma-HWZ und Verminderung der Antigenität wurde das Molekül mit Ethylenglykolrestenbesetzt. HWZ s@egt von 16 Min. auf 100 Stunden. („PEG“) Literatur: Arzneim. Forschung, 51, 359 (2001)
• CORTICOTROPIN ACTH (Adreno corticotropic hormon) Stimuliert die Corticoidproduktion in der Nebennierenrinde (= Stresshormon) im Eur.AB (mindestens 70 I.E./mg)Struktur: Polypeptid 39 AS, Information sychnologisch organisiert AS 11 - 18: wichtig für die Rezeptorbindung (Adresse) AS 4 - 10: wichtig für die Wirkung (BotschaY) AS 1 - 3: verstärkt die Wirkung (Brieàuvert) AS 25 - 39: verantwortlich für die Antigenität (für Transportsicherheit) AS 11 - 24 wirkt als kompetitiver Antagonist (Adresse ohne BotschaY)Anwendung: Funktionsdiagnostik der Nebennierenrinde, Indirekte CorticoidtherapieSynthetische Analoga: (Endung: -ACTID) TETRACOSACTID: (= Corticotropin 1-24) Gewinnung durch Peptidsynthese Präparate: SYNACTHEN® -0,25 mg-Trockenampullen SYNACTHEN® -Depot-Amp.
• ALSACTID Struktur: 17 AS ß-Ala1-L-Lys17-CORTICOTROPIN (1-17)-N-butylamidWirkung: wird langsamer abgebaut - 8 x wirksamer als ACTH - Cortisolfreisetzung stärker als Aldosteron- freisetzung stimuliert (geringeres Ödemrisiko) nasal anwendbar
• MELANOTROPIN MSH, Melanocyenstimulierendes Hormon) im Tierreich große Bedeutung; im Hypophysenmi_ellappen gebildet beim Menschen HML rudimentär, zum HVL gerechnetWirkung: - fördert Ausbreitung der Melanophoren in der Haut - fördert die Regeneration des Sehpurpurs Struktur: α-MSH: (= ACTH 1 - 13) färbt die menschliche Haut innerhalb 24 h, aktiviert Melanocortin-4-Rezeptoren, bewirkt Appetitminderung und erhöht den Energieverbrauch! ß-MSH: (= Lipotropin 39 - 56); Artefact ohne physiologische Bedeutung, Davon 9 AS in gleicher Sequenz auch bei (a-MSH und daher auch ACTH) γ-MSH: 11 AS, (= Proopiomelanogortin 32 - 43); geringe Wirkung Bei Morbus Addison: stark erhöhter MSH-Spiegel, Schlüsselsymptom Bronzefärbung der Haut
• BREMELANOTID ehemals PT-141 Melanocortinreceptor·Agonist Cyclisches Hexapeptid mit N·Acetyl-leucin·Seitenke_eIn USA in Phase III als Nasalspray. Echtes Aphrodisiakum für Männer und Frauen: verstärkt sexuelles Verlangen (Libido), Auch als chemische Waffe verwendbar. PT-141 ist ein Metabolit von Melanotan II. Melanotan (13 AS) und Melanotan 11 (PT-141-amid) sind synthetische a-MSH·Derivate, Melanotan hat keine sexuellen Effekte, nur Melanotan II. Melanotan II wurde als “Hautbräunungsmittel ohne Sonne“ getestet, das als Nebenwirkung sexuelle Erregung und Erektion bei männlichen Freiwilligen zeigte. Indika@on: Impotenz und Frigidität Hersteller und Patentinhaber: Palatin Technologies Seit 13.05.2008 ist die Entwicklung zur Behandlung sexueller Störungen eingestellt.
• LIPOTROPIN Fördert die Freisetzung von Fettsäuren aus dem Fettgewebe und die Verbrennung in der Leber Struktur: ß-LPH: 91 AS lineares Peptid, Sequenz entspricht streckenweise b-MSH und ACTH dies deutet auf gemeinsame Vorstufen hin γ- LPH: 58 AS (= b-LPH 1-58) Lipotropinfragmente: Bedeutung als endogene morphinomimetische Peptide ENKEPHALINE: Neurotransmi_er bzw. Modulatoren, die im Nervengewebe und Gehirn vorkommen ENDORPHINE: Hormone aus HVL Beide Systeme sind völlig unabhängig voneinander, obwohl es strukturelle Übereins@mmungen gibt ! Physiologische Bedeutung: Enkephaline gemeinsam mit ACTH und Endorphinen im Stress freigesetzt. ENKEPHALINE:rasch eintretende Dämpfung der Schmerzempfindung ENDORPHINE: langsam eintretende aber länger anhaltende Wirkung (= Hormoncharakter) Einschub: Enkephaline, Endorphinesind keine HVL Hormone
• ENKEPHALINE Pentapeptide mit schmerzstillender Wirkung im Gehirn als Neurotransmi_er oder Modulatoren physiologisch vorkommend natürliche Liganden der MorphinrezeptorenMETHIONIN-ENKEPHALIN= β-LPH (Lipotropin) AS 61-65 = β-ENDORPHIN (1-5) entsteht aber nicht aus β-ENDORPHIN durch Abspaltung ! H-L-Tyr-Gly-Gly-L-Phe-L-Met-OHLEUCIN-ENKEPHALIN H-L-Tyr-Gly-Gly-L-Phe-L-Leu-OH Sequenz nicht im β-LPH enthalten; andere Vorstufe Biosynthese: aus Proenkephalin A und Proenkephalin B (Proteine MG ~ 50.000) enthalten 17 x Met-Enkephalin und 1 x Leu-Enkephalinwerden stufenweise zu Enkephalinen abgebaut.
• ENDORPHINE im HVL gebildet, Hormone mit schmerzstillender Wirkung Alle haben N-terminale AS-Sequenz TYR-GLY-GLY-PHE (ident. mit Enkephalinen) α-ENDORPHIN: 16 AS = β-LPH (61-76)β-ENDORPHIN: 31 AS = β-LPH (61-91)ϒ-ENDORPHIN: 17 AS = β-LPH (61-77) α- und γ-Endorphin sind enzymatische Spaltprodukte des β-Endorphins mit geringerer Wirksamkeit Physiologie: β-Endorphin kann die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden im Blut nur langsam abgebautBiosynthese: aus PROOPIOMELANOCORTIN 239 AS (MG = 31.000) enthält als Teilsequenzen β-LPH, ACTH, MSH und β-ENDORPHIN getrennt durch basische AS (L-Arg-L-Lys od. L-Arg-L-Arg) als Angriffspunkt für proteolytische Enzyme
• ENDOMORPHINE Tetrapeptide; im Säuge@erhirn Im Gegensatz zu Enkephalinen und Dynorphinen, die für d- bzw. k-Rezeptoren Agonisten darstellen, sind Endomorphine selek@v für m-Rezeptoren (!) und haben hohe Aktivität (Affinität).ENDOMORPHIN-1H-TYR-PRO-TRP-PHE-NH2Hohe Affinität (Ki = 360 pM) und Selektivität (4.000-15.000 fach zu μ-Rezeptoren gegenüber δ-bzw. κ-Rezeptoren)ENDOMORPHIN-2H-TYR-PRO-PHE-PHE-NH2 Etwas geringere Affinität (Ki = 690 pM), aber höhere Selektivität (>13.000 fach)
• Hypophysenhinterlappen (HHL) - Hormone HHL wird auch als Neurohypophyse bezeichnet - Die HVL-Hormone sind heterodete*, cyclische, homomere NonapepTide- Sie werden von Nervenfasern, die vom Hypothalamus ausgehen und im HHL enden sezerniert und im HHL gespeichert: „neuronale SekreTon“. - Peroral unwirksam, intranasale ApplikaTion möglich. *mehr als nur PepTidbindungen vorhanden
• Oxytocin homomeres NonapepTid mit 20-gliedrigem Ring MG: 1007 basisch 1 I.E. = 2 mg Oxytocin Bei SäugeTieren keine Speziesunterschiede N-terminales HexapepTid enspricht strukturell hypothalamischem Neurohormon Melanoliberin C-terminale TripepTid ist idenTsch mit hypothalamischen Neurohormon Melanosta9n Wirkung- uteruskontrahierend, wehenauslösend- laktagogisch: fördert MilchejakulaTion IndikaToneni.v., im, Dauerinfusion, Buccaltabletten: - Geburtseinleitung: Übertragung, vorzeiTiger Blasensprung, intrauteriner Fruchlod, Eklampsie - WehensTimulierung, KontrakTon der Gebärmuler nach Kaiserschnil, postpartale Blutungen Nasenspray: - MasTiTisprophylaxe (5 min vor dem STllen) Präparate: SYNTOCINON® Amp. 2 I.E., 5 I.E., SYNTOCINON® Spray 40 I.E./ml
• OXYTOCIN-Antagonisten IndikaTion: Hinauszögerung einer drohenden FrühgeburtATOSIBAN TRACTOCILE®-InjekTonslösung O-Ethyl-D-Tyr-2-L-Thr-4-L-Orn8-desamino-oxytocin - Blockiert den Oxytocin-Rezeptor, unterdrückt daher die Wehenauslösung und stellt den Uterus ruhig. - Blockiert aber auch den Vasopressin-Rezeptor und hemmt daher auch die VasopressinWirkungen.
• VASOPRESSIN, ADIURETIN (ADH) Struktur analog Oxytocin, nur Phe stal Ile3 und Arg stal Leu8 (Mensch, Rind): ARGIPRESSIN (INN) Phe stal Ile3 und Lys stal Leu8 (Schwein): LYPRESSIN (INN) Physiologische Wirkung: anTidiureTisch durch Förderung der RückresorpTion von Wasser in den distalen Tubuli und den Sammelrohren der Niere via V2-Rezeptoren Mangel = Diabetes insipidus Pharmakologische Wirkung: in wesentlich höheren Dosen, - 1000 fachvasopressorisch: kontrahierend auf glale Muskelfasern, insbesonders auf die Arteriolen, Kapillaren, Coronararterien (Blutdrucksteigerung), aber auch auf glale Muskeln des GI. Bewirkt Hypo-Natriämie «130 mmol/l) für einige Tage! Gefäße: V1-Rezeptoren IndikaTionen: - Diabetes insipidus, Kollaps, postoperaTve Darm- und Blasenatonie, BlutsTllung - Zusatz zu LocalanästheTca (LA)-InjekTonslösungen - als Notallmedikament bei Herz-Lungen-Wiederbelebung, genauso erfolgreich wie Adrenalin
• Vasopressin-Analoga TERLIPRESSIN Prodrug mit verlängerter Wirkungsdauer (2-8 h; Lypressin 8-20 min) wirkt vor allem an V1-Rezeptoren Wirkung: vasokonstriktorischIndikaTion: Hämorrhagischer Schock, blutende Ösophagusvarizen, diffuse intraoperaTve Blutungen, blutende erosive GastriTs, z.B. nach ASS DESMOPRESSIN: MINIRIN® Struktur: 1-Desamino-D-Arg8-Vasopressin: "DDAVP", Cys1 durch 3-Mercaptopropionsäure ersetzt. Wirkung: Starke Minderung der vasopressorischen Wirkung: 1/800 Steigerung der anTdiureTschen Wirkung auf das 2,5-fache. indikation - Diabetes insipidus
• VASOPRESSIN-Antagonisten TOLVAPTAN Oral wirksamer Vasopressin-Antagonist (V2-Rezeptor) Indika9on von Tolvaptan: Akut dekompensierte Herzinsuffizienz (ADHF) und Hyponatriämie (als Folge vermehrter Vasopression-Ausschülung). Tolvaptan verstärkt die Ausscheidung von elektrolytreiem Wasser: Vorteil gegenüber den ansonsten eingesetzten DiureTka RELCOVAPTAN; LIXIVAPTAN (in klinischer Entwicklung)
• Hypothalamische Neurohormone - Werden im Hypothalamus gebildet und durch Kapillaren hämatogen in den HVL transporTert. - Steuern die ProdukTon und Freisetzung der HVL-Hormone. - Kommen nur in winzigen KonzentraTon im Hypothalamus vor n.b. Das Hypothalamusfragment eines Schweines wiegt ~500 mg und enthält die hypothalamischen Neurohormone nur in ng-Mengen! Mit einer einzigen Ausnahme sind die hypothalamischen Neurohormone aus wesentlich weniger AS aufgebaut als die entsprechenden HVL-Hormone 6 AS: - LIBERINE (IUPAC), auch als -RELINE (INN) bezeichnet 3 AS: - STATINE Die Namen der hypothalamischen Neurohormone werden von den entsprechenden HVL-Hormonen abgeleitet, wobei das Suffix -TROPIN durch das Suffix -RELIN bzw. -STATIN ersetzt wird. Vorteile der therapeu9sche Anwendung von hypothalamischen Neurohormonen (anstelle von HVL-Hormonen) - Synthese wesentlich einfacher: höherer Reinheitsgrad erreichbar - AnTgenität der Verunreinigungen wesentlich geringer - nicht spezies-spezifisch Diese Hormone wurden erst Ende der Sechziger-Jahre erstmals entdeckt (äußerst schwierige Sequenzermillung) - 1977 Nobelpreis für Medizin an Roger Guillemin und Andrew Shally.
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• THYROLIBERIN 1969 als erstes RH isoloiertWirkung: bewirkt Freisetzung von TSH aus HVL Struktur: TripepTidAnwendung: DiagnosTk der HVL-FunkTon, DiagnosTik der Schilddrüsen-FunkTion
• GONADOLIBERIN Gonadorelin ist das natürliche Freisetzungshormon für die beiden Gonadotropine LH und FSH: diese bewirken die Entwicklung und FunkTon der Gonaden. Durch die Rückkopplung der Gonaden mit dem Hypothalamus schließt sich der Regelkreis, der die FunkTion der Gonaden ohne ÜbersTmulierung aufrecht erhält. GnRH wird sehr rasch von EndopepTidasen gespalten und damit inakTiviert: Serumhalbwertszeit etwa 5 min. Seine pulsaTle Freisetzung löst im HVL die Synthese und Ausschülung der Gonadotropine FSH und LH aus.
• LH-RH-Analoga Gewinnbar durch Austausch der beiden Glycyl-Reste u.z. in PosiTion 6 durch eine D-AS und in PosiTon 10 durch Ethylamin. Dadurch werden die LH-RH-Analoga viel stabiler gegen die abbauenden Enzyme, die Wirkung wird wesentlich verstärkt und vor allem verlängert: Die pulsaTle STmulierung wird unmöglich, es kommt bei konTnuierlicher Verabreichung höherer Dosen zur "down-regulation" der hypophysären Rezeptoren und damit wird die STmulierung der Hypophyse erschwert bis verhindert: man spricht daher von "Superagonisten" mit antagonisTscher Wirkung bei vergleichsweise höherer Dosierung: Hemmung der Ausschülung der gonadotropen Hormone (FSH und LH) und damit auch der Sexualhormone Testosteron und Estradiol: Chemische Kastration Indikation: Prostatacarcinom bzw.Endometriose. Nach kurzdauernder Steigerung sinkt der Testosteronspiegel innerhalb von 2 - 4 Wochen in den KastraTionsbereich.
• BUSERELIN Buserelin ist eine 2-werTige Base: durch das Vorhandensein der beiden AS His2 und Arg8, Salzbildung ist wichTig zur Verminderung der AggregaTionsneigung und Gelbildung, meist mit Essigsäure: Daher kommt ausschließlich Buserelin-acetat zur Anwendung. Wirkung: Zunächst bewirkt Buserelin im Vergleich zu Gonadorelin einen wesentlich stärkeren iniTialen AnsTieg der Ausschülung von LH und FSH und damit beim Mann eine starke STimulierung der Testosteronausschülung aus den Leydigschen Zwischenzellen ("flare-up-effect"). Durch negaTve Rückkopplung kommt es anschließend zu einer Verminderung der LH- und FSH-ProdukTon in der Hypophyse. GleichzeiTg sinkt die Zahl der LH-RH-Rezeptoren an der Hypophyse beträchtlich. Dadurch wird die LH Freisetzung durch die Hypophyse supprimiert, der Testosteronspiegel sinkt drasTsch und das Tumorgewebe in der Prostata atrophiert.
• TRIPTORELIN: IndikaTon: beim Mann: fortgeschrilenes Prostata-Cabei der Frau: fortgeschrilenes Mamma-Ca, Ovarial-Ca, Endometriose, präoperaTve Therapie uteriner Myome
• LH-RH-Antagonisten Strukturelle CharakterisTka: Eine größere Anzahl von Aminosäuren liegt in der D-Form vor. Insbesondere das D-Alanin in der 1‚3-PosiTon ist für die antagonisTsche Wirkung maßgebend. Mögliche Nebenwirkungen: Allergien, Ödeme, HistaminliberaTonCETRORELIX CETROTIDE® 0,25 mg tägl., 3 mg Depot Acetyl-2-naphthyl-D-Alanyl1-4-Chlorphenyl-D-Alanyl2-3-pyridyl-D-Alanyl3-L-Ser4-L-Tyr5- D-Citrullyl6-L-Leu7-L-Arg8-L-Pro9-D-Alaninamid10 Vorteile: Kein “flare-up-effect“ bei der Behandlung des Prostata-Ca. Mögliche lndikaTonen: FerTlitätskontrolle für Männer und Frauen, Prostata-Ca, premenopausales Mamma-Ca; bei PaTenTnnen, die sich einer kontrollierten ovariellen STmulaTon zwecks Eizellenentnahme unterziehen zur Verhinderung eines vorzeiTgen Eisprunges.
• SOMATOLIBERIN Wirkung: fördert Somatotropin-Freisetzung aus HVL Struktur: 44 AS, sychnologisch organisiert Isolierung und StrukturauÖlärung:äußerst schwierig, da im Hypothalamus nur in fmol/mg (10-15 mol/mg) enthalten! Pathologisch in Pankreastumoren (5000 fach konzentrierter!)
• SERMORELIN IndikaTon: DiagnosTk der FunkTonsfähigkeit des HVL: treten nach Sermolrelin-Gabe keine erhöhten Somatotropin-Blutspiegel auf, kann auf eine HVL-Insuffizienz als Ursache für den Minderwuchs geschlossen werden.
• CORTICORELIN Struktur: 41 ASBedeutung: spielt zentrale Rolle bei der Stress-ReakTonsTmuliert Freisetzung von PepTden der ProopiomelanocorTn-FamilieACTH, β-Lipotropin, β-EndorphinIndikaTon: Überprüfung der corTcotropen ParTalfunkTon des HVL nach längerer GlucocorTcoidmedikaTonAnwendung: DifferenTaldiagnose der primären und sekundären UnterfunkTon der NNR
• SOMATOSTATIN Vorkommen: Hypothalamus, im zentralen und peripheren Nervensystem, D-Zellen der Pankreasinseln, CZellen der Schilddrüse ..... Wirkung: hemmt Ausschülung von Somatotropin, Insulin, Glucagon, Gastrin, MagensaÜ, Pankreassekret HWZ: 1 - 3 Minuten: Dauerinfusion erforderlich Struktur: 14 AS, 1 Disulfidbrücke (3-14), Anwendung als Acetat (Lys) SOMATOSTATIN IndikaTonen: - schwere akute und blutende gastrointesTnale Ulcera - Prophylaxe für postoperaTve pankreaTsche KomplikaTonen bei PankreasoperaTonen - SekreTonshemmung bei Pankreas-, Dünndarm-, Gallenfisteln - Ösophagus-Blutungen - sekretorische Diarrhoe KontraindikaTonen: Jugendliche im Wachstum
• Somatosta9n-Analoga : Suffix - REOTIDE OCTREOTID: SomatostaTn-Analogon, cyclisches OctapepTd #HWZ: ~100 Min., ApplikaTon tägl, 2-3x subkutan 45x stärkere Hemmung der Somatotropinfreisetzung, 11fache Hemmung der GlucagonsekreTon, nur 1,3 fach in Bezug auf InsulinsekreTon 
• OCTREOID Wirkung: wie SomatostaTn, aber längere Wirkdauer Präparate: SANDOSTATIN® - 0,05 mg und 0,5 mg Amp. OctreoTd-acetat: SANDOSTATIN® LAR* 10, 20, 30 mg Trockenstechampullen *LAR (Long AcTng Remedy): galenische Form, die nur alle 4 Wochen gespritzt werden muss (1 Amp. 10 mg Euro 1.400,00) IndikaTon: Sekretorische Diarrhoe von AIDS-PaTenten, Besserung der Symptome gastrointesTnaler Tumore: Karzinoid, Vipom, Glucagonom, Akromegalie, blutende Ösophagusvarizen .....
• LANREOTID-ACETAT Wirkungen: SomatostaTn-Agonist mit intensiverer und länger anhaltender Wirkung. Hohe Affinität zu peripheren hypophysären und pankreaTschen SomatostaTn-Rezeptoren (SSTR 2 > SSTR 3), nur geringe Affinität zu zentralen Rezeptoren (SSTR 1 und SSTR 4). Es senkt den durch Somatoliberin induzierten AnsTeg des Somatotropinspiegels (IndikaTon: Akromegalie). In Tumoren hat es anTproliferaTve und anTsekretorische AkTvität und kann Apoptose in metastasebildendemTumorgewebe induzieren (Ind.: Karzinoidtumore, Prostata- und Mammacarcinom, kleinzelliges Lungen-Carcinom). PROLACTOSTATIN: (= PIF) Da bei 1/3 der Mammacarzinom-PaTenTnnen eine Abhängigkeit des Tumorgewebes von ProlacTn (LTH) besteht, ist die Anwendung in der Brustkrebstherapie denkbar. MELANOSTATIN: (= MIF) Struktur: C-Terminus des OxytocinsH-L-Pro-L-Leu-Gly-NH2
• PEPTIDHORMONE des PANKREAS Pankreas als endosekretorische Drüse: Inselzellen α-Zellen: Glucagonβ-Zellen: Insulin (machen 60% des Drüsengewebes aus) D-Zellen: SomatostaNnF-Zellen (PP-Zellen): PankreaNsches PolypepNd
• INSULIN Insulin besteht aus insgesamt 51 AS, die in 2 Ke[en (A und B) angeordnet sind, welche durch 2 Disulfidbrücken verknüpb sind (interchenare Disulfidbrücken). Als Bausteine werden 17 der 20 proteinogenen AS verwendet, es fehlen Methionin, Tryptophan und Asparaginsäure. Man kennt bis heute 28 verschiedene Insuline, die sich durch VariaNon von AS in besNmmten PosiNonen unterscheiden: Nur drei Insuline sind von pharmazeuNscher Relevanz: Human-Insulin MG 5808 Porcines Insulin MG 5778 Bovines Insulin MG 5734 Insulin ist rhegnylogisch organisiert, d.h. Teilsequenzen (wie z.B. bei CorNcotropin) sind nicht wirksam. Die Bezeichnung A- bzw. B-Ke6e symbolisiert „acidic“ und „basic”In der A-Ke[e stehen fünf saure Gruppen (drei Carboxyle von A 4 und A 17 Glu und A 21-Asn sowie zwei phenolische Hydroxylgruppen von A 14 und A 19 Tyrosin) nur einer Aminogruppe des N-terminalen Glycins gegenüber.  In der B-Ke[e hingegen sind außer fünf basischen Gruppen (B 5 und B 10 His, B 22 Arg, B 29 Lys sowie dem N  terminalen Phe) drei freie Carboxylgruppen (B 13 und B 21 Glu und B 30 Ala) und zwei phenolische Hydroxylgruppen  (B 16 und B 26 Tyr) vorhanden.  Da also insgesamt im Insulinmolekül zehn saure Gruppen (sechs Carboxyle und vier phenolische Hydroxyle) nur sechs  basischen Gruppen gegenüberstehen, hat es die Eigenschaben einer mehrwerNgen Säure und neigt zur AssoziaNon  mit basischen PepNden (wie z.B. Protamin), was bei der Herstellung von Depokormen eine bedeutsame Rolle spielt. Insulin liegt im Kristall und in Lösung als Hexamer vor ! Im subkutanen Gewebe führt die Verdünnung zum Zerfall der Hexamere in Dimere und Monomere, die in die Blutbahn gelangen und welche die biologisch akNve Form darstellen. Durch Herstellung von Insulinanaloga mit ausgewechselten Aminosäuren - insbesondere an den Dimer-Kontaktstellen - kann man die Dimer-Bildung beeinträchNgen.
• Chemisch modifizierte Insuline - Analoga mit raschem Wirkungseintri[ und kurzer Wirkdauer- z.B. INSULIN LISPRO, INSULIN ASPART, INSULIN GLULISIN - Analoga mit extrem langer Wirkungsdauer- z.B. INSULIN GLARGIN, INSULIN DETEMIR, INSULIN DEGLUDEC
• Biosynthese des Insulins PRÄ-PROINSULIN Die Abbildung zeigt die Primärstruktur von porcinem Proinsulin (MG 9082), das ein tricyclisches Tris-disulfidmolekülmit je einem Ring aus 20, 85 und 197 Atomen darstellt. Es besteht - im Gegensatz zum Insulin - aus einer einzigen PepNdke[e, die dadurch zustande kommt, dass die B-Ke[e über das endständige B-30-Alanin durch die C-Ke[e bei den einzelnen Tierarten wechselt. Während die porcine C-Ke[e aus 33 Aminosäuren besteht, enthält die humane 35 und die bovine 30 Aminosäuren, sodass die entsprechenden Proinsuline aus 84, 86 bzw. 81 Aminosäuren aufgebaut sind. Aber auch die Aminosäure-Sequenzen unterscheiden sich wesentlich stärker als bei den Insulinen, was dann auch eine erhöhte Immunogenität der Nerischen Proinsuline zur Folge hat. Insulinpräparate sollen daher unbedingt proinsulinfrei sein! Interessant ist auch, dass bei allen Proinsulinen an den beiden Enden der C-Ke[e jeweils zwei stark basische Aminosäuren (Arg-Arg bzw. Arg-Lys) stehen, welche offensichtlich die Richtmarken für ein enzymaNschen Angriff darstellen. Dabei wird das "C-PepNd" herausgespalten, wobei die drei Arginylreste und 1 Lysin-Rest , welche die Nahtstelle bilden, verloren gehen, sodass die C-PepNde um vier Aminosäuren weniger aufweisen als die entsprechenden CKetten. nota beneHumanes C-PepNd besteht aus 31 AS ist von diagnosNscher Bedeutung. Mit einem AnNserum gegen das C-PepNd kann man nämlich im Serum insulinbehandelter DiabeNker das Rest- sekreNonsvermögen des Pankreas feststellen, da ja C-PepNd in äquimolarer Menge wie Insulin sezerniert wird. Auch "heimliche" InsulininjekNonen kann man auf diese Weise feststellen.
• GLUCAGON In den α-Zellen (= A-Zellen) der Langerhans’schen Zellen gebildet, seit 1953 bekanntStruktur: 29 AS, MG ~ 3.500 kein Cystein, aber nicht S-frei, da Methionin enthalten typische Sequenz von „SekreNn“-Typ, aus inakNvem Prohormon gebildetWirkung als Antagonist des Insulins: der Blutzuckerspiegel wird durch Abbau des Glycogens in der Leber erhöht: Behandlung schwerer hypoglykämischer ReakNonen bei Insulinüberdosierung.in höheren therapeuNschen Dosen: - Ruhigstellung des Magen-Darm-Traktes Anwendung als DARMSPASMOLYTICUM bei CT-, MRT- oder Röntgenuntersuchungen - cholereNsch, spasmolyNsch auf die Gallenblase Anwendung zur Gallensteinaustreibung
• Wirkmechanismus GLUCAGON AkNvierung des Adenylcyclase-Pathways, über Proteinkinase A, Phosphorylasekinase, Glycogen-Phosphorylase A: Glucose-1-PO4 wird aus Glucogen freigesetzt Glucagon-Gewinnung Rekombinante DNS in Saccharomyces cerevisiae, besitzt eine zum humanen Glucagon idenNsche Struktur

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