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Pharmazeutische Chemie (Fach) / Makrolid AB (Lektion)

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  • ERYTHROMYCIN Struktur: 14-gliedriger Lactonring, 5 OH, 1 Keton, 2 exotische Zucker, 18 Chiralitätszentren Grundkörper: Erythronolid (6 CH3, 1 C2H5, 5 OH, 1 Ketogruppe) ERYTHROMYCIN A: 4 Monopräparate, ERYAKNEN®, alle zur topischen AnwendungNachteile: schlechte H2O- Löslichkeit, Säurelabilität, ungenügende Gewebspenetration Wirkungs-Spektrum:vorwiegend grampositive: Bakt. (Staphylokokken, Streptokokken), Hautinfektionen, akute Infektionen desRespirationstraktes, bei Pen.-Allergie auch Scharlach, Lues, Gonorrhoe, Legionärskrankheit. Erythromycin-Derivate:SALZE:Lipophiles Salz:ERYTHROMYCIN-STEARAT: ERYSTAD® 500 mg Filmtabl.Hydrophile Salz:ERYTHROMYCIN-LACTOBIONAT: ERYTHROCIN® -Lactobionat Trockensubstanz zurInfusionsbereitungESTER (verestert ist OH am C-2' des Desosamins):Ziel: Erhöhung der Lipophilie und damit Verbesserung der Resorption sowie Schutz vor Hydrolysedurch die Magensalzsäure durch verminderte Löslichkeit in wässrigem Medium.ERYHROMYCIN-ETHYLSUCCINAT:ERYTHROCIN® Orale Suspension, Filmtabl.ERYTHROMYCIN "GENERICON", Pulver für orale Suspension ETHER: Verhinderung der inneren Halbacetalbildung CLARITHROMYCIN: (= 6-O-Methyl-Erythromycin) OXIME: Verhinderung der inneren Halbacetalbildung ROXITHROMYCIN:= E-9-[O-[(2-Methoxyethoxy)-methyl]]-oxim) Roxithromycin ist ein säurebeständiges und daher oral wirksames Makrolid-antibiotikum.Es ist ein semisynthetisches Erythromycin-Derivat mit verbesserten pharmakokinetischen,bakteriostatischen bzw., in hohen Dosen, bakteriziden Eigenschaften. AZALID-AB AZITHROMYCIN Vorteile:- Carbonylgruppe am C-9 fehlt, es können sich keine inaktiven Acetale im sauren Milieu ausbilden !- gegenüber Erythromycin verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften- bessere Gewebsgängigkeit, langsamere Eliminierung
  • Wirkmechanismus der Erytromycin-Derivate: Die Wirkungen beruhen auf der Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese durch Bindungan die 50S-Untereinheit der Ribosomen.
  • TELITHROMYCIN Struktur-Wirkungs-Beziehungen:- Ketofunktion am C-3 - sorgt für Säurestabilität - verhindert Resistenz-Induktion- Methoxyfunktion am C-6 - verhindert Acetalbildung mit der Ketogruppe am C-9- Seitenkette am C-11 und 12 - fördert zelluläre Anreicherung - verhindert Efflux Vorteile gegenüber Erythromycin Makrolid-AB:- vollständige und nahrungsunabhängige Resorption- lange terminale Halbwertszeit- intensiven Anreicherung in den Geweben der AtemwegeDies ermöglicht eine einfache 1x Dosis von Telithromycin (KETEK®) pro Tag
  • Spiramycin Struktur:- 16-gliedriger Lactonring, zwei konjugierte Doppelbindungen,- an Position 5: Disaccarid aus Mycaminose und Mycarose- an Position 9: Aminozucker = Forosamin Eigenschaften:Spiramycin ist ein Breitband-Antibiotikum (schwächer wirksam als Erythromycin) Gleiches Wirkungsspektrum wie Erythromycin, jedoch erheblich geringere Wirkungsstärke.Wirksam gegen Toxoplasma gondii.1 mg = >3900 I.E. A    H B   Acetyl C   Propionyl Wirkungsmechanismus:Hemmung der Eiweißsynthese ohne Beeinflussung der Nukleinsäuresynthese Indikation:Infektionen im Mund, im HNO-Bereich, auf der Haut, bei ToxoplasmosePräparate:ROVAMYCINSUNATEM für Tiere (in der EU als Futtermittelzusatz verboten !)
  • JOSAMYCIN Vorteile:- wesentlich lipophiler als Erythromycin- wirksam gegen erythromycinresistente Staphylokokken- verhindert die Resistenzentwicklung von Pneumokokkengegen neueren Makrolide
  • FIDAXOMICIN Makrozyklin-Antibiotikum, 18-gliedriger Lactonring, 14 ChiralitätszentrenProduktion: mikrobiologisch aus Dactylosporangium aurantiacumWirkspektrum: bakterizides Schmalspektrum-Antibiotikum Wirkmechanismus:Hemmung der RNA-Polymerase von Clostridium difficile in 20-fach niedrigererKonzentration als jene von Escheria coliDie fehlende Resorption beschränkt seine Wirkung ausschließlich auf den Verdauungstraktund verhindert systemische Nebenwirkungen.
  • TYLOSIN Monosaccharid-Komponente:Mycinose (= 6-desoxy-2,3-di-O-methyl-D-allose)Disaccharid-Komponente:aus Mycaminose und Mycarose(wie bei Spiramycin und Josamycin) Anwendung: ausschließlich veterinär
  • DALFOPRISTIN und QUINUPRISTIN: SYNERCID® Die Komponenten DALFOPRISTIN und QUINUPRISTIN haben bakteriostatische Wirkunggegen grampositive Bakterien und wirken synergistisch:Dadurch kommt es zu einer verstärkten bakteriziden Wirkung gegen Makrolid-empfindlicheStaphylokokken und Streptokokken. Die Hauptmetabolite der beiden Komponenten sind ebenfalls wirksam.Darf nur dann verwendet werden, wenn nachgewiesenermaßen keine andere antibakterielle Substanzgegen die Erreger wirksam ist. Indiziert bei den drei folgenden Infektionen:- Nosokomiale Pneumonie- Infektionen der Haut und Weichteile mit MRSE- Klinisch relevante Infektionen durch Vancomycin-resistenten Enterococcus faecium DALFOPRISTIN: = Streptogramin A, Virginiamycin M1, 23-gliedriger Lactonring QUINUPRISTIN: = Streptogramin B, 19-gliedriger Ring
  • Antimycotisch wirksame Makrolid-Antibiotika Struktur:- Makrolide mit 26 - 38 Ringgliedern- mindestens 4 konjugierten Doppelbindungen (= POLYEN-Antibiotica)Gemeinsame Eigenschaften:- hoch ungesättigt, autoxidierbar, lichtempfindlich, wasserunlöslich,- hohe Toxizität (Niere), antimykotisch,Herkunft: von Streptomyces-Arten gebildetPharmazeutisch relevante POLYEN-Antibiotica :- NATAMYCIN- NYSTATIN- AMPHOTERICIN B
  • NATAMYCIN Verwendung:in der EU zur Oberflächenbehandlung von Hart- und Schnittkäsesowie getrockneten gepökelten Würsten erlaubt (E 235)
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  • NYSTATIN Struktur:Gemisch von Nystatin A1 (Hauptkomponente), A2, A338 gliedriger Lactonring, 6 Doppelbindungen, davon 4 bzw. 2 konjugiert.Aktivität: spezifisch gegen Hefen (Candida albicans) wirksam
  • AMPHOTERICIN B Aus dem Mycel von Streptomyces nodosus.Abtrennung des schwächer wirksamen Amphotericin A mit DMF (besser löslich). 38-gliedriger Lactonring, all-trans-Heptaensystem: tiefgelb !Schwerlöslich in Wasser, bildet mit Na-Desoxycholat kolloidale Lösungen:daher ist dieses in Parenteralia als Hilfsstoff zugesetzt ! Vor allem bei Candida-Infektionen.Nebenwirkungen: nephrotoxisch ! Anwendungen: i.v. bei systemischen Pilzinfektionen, lokal, oral
  • Immunsuppressiv wirksame Makrolide: - Calcineurin-Hemmer (TACROLIMUS, PIMECROLIMUS)- mTOR-Inhibitoren (SIROLIMUS, EVEROLIMUS, TEMSIROLIMUS)
  • Calcineurin-Hemmer: Calcineurin = Calmodulinabhängige Protein-phosphatase 3 (PPP3)Calcineurin dephosphoryliert NF-AT (nuclear factor of activated T-cells).NF-AT ein Transkriptionsfaktor von T-Lymphocyten, der die Transkription von Genen, die für dieInterleukin-Synthese verantwortlich sind, einleitet.Dadurch wird die Immunantwort der aktivierten T-Lymphocyten eingeleitet und verstärkt.Calcineurin-Hemmer wirken daher immunsuppressiv !Mögliche Nebenwirkungen der Calcineurin-Hemmer:Begünstigung der Entstehung von Hauttumoren oder Lymphomen.
  • TACROLIMUS Struktur:Makrolid des Bodenpilzes Streptomyces tsubukaensisAscomycin-Derivat, 23-gliedriger LactonringAnwendung:- Immunsuppressivum bei Nierentransplantationen- zur Therapie der Psoriasis und NeurodermitisWirkmechanismus:hemmt die Ausschüttung von Entzündungsmediatorenund CytokinenEntdeckung:bei einem Organtransplantierten hat sichdie Neurodermitis schlagartig gebessert
  • PIMECROLIMUS Struktur: Dem Tacrolimus nahe verwandt !- statt Allylgruppe eine Ethylgruppe- statt Hydroxylgruppe ein Chloratom im Cyclohexyl- Konfigurationsumkehr im Cyclohexyl-RestEigenschaften:- 8 x lipophiler als Tacrolimus- höhere Affinität zur HautWirkungsmechanismus:Selektiver Hemmstoff der Transkriptioninflammatorischer CytokineHerstellung:aus Ascomycin (= Ethylanalogon von Tacrolimus)mit Chlorsuccinimid: Substitution der Hydroxylgruppeam C-4' durch Chlor unter Walden-UmkehrIndikation: Psoriasis und Neurodermitis

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