Antidiabetika

in B-Zellen des endokrinen Pankreas gebildet Pharmakokinetik: das vom Pankreas abgegebene Insulin liegt zum größten Teil in freier Form im Plasma vor, nur geringer Teil ist an Globulin gebunden; freies Insulin wird aus Plasma mit Halbwertzeit von 10 Minuten, der plasmalemmal gebundene Anteil dagegen verzögert eliminiert (ca. 40 Min.) --> Wirkung des Insulins überdauert die Anwesenheit im Plasma; Abbau findet in Leber und Niere statt Insulin-Präparate: Insulin aus Bauchspeicheldrüsen von Schweinen und Rindern immer seltener angewandt, denn es ist möglich menschliches Insulin auf zwei verschied. Arten herzustellen: --> 1. Insulin des Schweines unterscheidet sich von dem des Menschen nur in einziger As --> das in der B-Kette entständige Alanin muss durch Threonin ersetzt werden --> 2. durch gentechnische Maßnahmen kann man Baktieren veranlassen, menschliche A- und B-Ketten herzustellen --> nach Verknüpfung dann menschliches Insulin durch weitere entsprechende Veränderungen der kodierenden DNA lassen sich auch gentechnisch modifizierte Insuline mit veränderten pharmakologischen Eigenschaften herstellen normalerweise wird Insulin subkutan injiziert; Zeitraum der Abdiffusion kann auf zwei Arten gesteuert werden: 1. Modifikation der Darreichungsform oder 2. Veränderung der As-sequenz des Insulins Modifikation der Darreichungsform: im Fall von Insulinlösungen (Normal-Insulin, Alt-Insulin) tritt schnelle Resorption aus injizierten Depot auf: max. Plasmaspiegel etwa 100 Min. nach Injektion, Wirkungsdauer etwa 5 Stunden; Resorptionsgeschwindigkeit von Insulin kann durch Zusätze wie Zink oder Eiweiße oder durch grob-kristalline Zubereitungs des Insulins verzögert werden (--> Suspensionen); Geschwindigkeit, mit der Partikel in Lösung gehen, bestimmt Zeitverlauf der Wirkung (Depot-Insulin); zur Therapie stehen mittellangwirksame Depot-Insuline mit Wirkdauer von 12-24 Stunden (Intermediär-Insuline) und langwirksame Präparate, die 24 Stunden und länger wirken (Langzeit-Insuline) zur Verfügung; Reihe von Präparaten enthält Depot- und Normal-Insulin: Kombinations-Insuline Veränderung der Aminosäuresequenz: bei lispro-Insulin geht Freisetzung aus subkutanen Depot rascher vonstatten: max. Plasmaspiegel nach 40 Min., max. Konz. ca. 3fach höher als bei Normal-Insulin bei gleicher Dosis, Wirkungsdauer etwa 3 Stunden --> veränderte Freisetzungs-Charakteristik beruht auf auf Positionswechsel zweier benachbarter As des Humaninsulins, nämlich Prolin (normalerweise in Position 28 der B-Kette) und Lysin (Position B29) in Lys-Pro --> bewirkt geringere Neigung der Insulinmoleküle in Form von Hexameren zu aggregieren; während Hexamere zunächst in Dimere und dann in Monomere zerfallen, liegt Insulin lispro im Gewebe gleich in Monomer-Form vor und kann schneller abdiffundieren; ähnliche Freisetzungscharakteristik hat Insulin aspart (Ersatz von Prolin an Position 28 der B-Kette durch Asparaginsäure) --> ebenfalls rasch und kurz wirksam; durch stark verzögerte Abdiffusion ist Insulin glargin gekennzeichnet --> Variation der As verändert die pH-Wert abhängige Ladung des Moleküls; in Injektionslösung herrscht pH-Wert von 4, was Substanz löslich macht; nach der Injektion, im neutralen pH-Milieu des Gewebes kristallisiert Insulin glargin aus --> Wirkdauer erstreckt sich über 24 Stunden; ABER mit der gentechnischen Manipulation ist potentielles Problem verbunden: Abnahme der Bindungsselektivität für Insulinrezeptor Herkunft der Insuline: Insuline der verschied. Säugetier-Spezies unterscheiden sich in Wirkung nicht voneinander, lediglich Sequenz einiger As kann differieren; daher beim Menschen nur sehr selten Antigenität gegenüber hochgereinigten Insulinen anderer Spezies zu beobachten; Allergenität im Allgemeinen durch Verunreinigungen und durch Vorhandensein von Proinsulin verursacht Anwendung: dient zur Substitution bei Diabetes mellitus Therapieziele: Coma diabeticum verhindern, Entwicklung der diabetischen Mikro- und Makroangiopathie hinzuhalten (Folgeschäden, z.B. Herzinfarkt, Niereninsuffizienz, Erblindung, Gangrän) Typ-I-Diabetes: absoluter Insulinmangel, immer Substitutionstherapie --> konventionelle Insulin-Therapie: starres Therapieschema, morgens (2/3 der Tagesdosis) und abends (1/3 der Tagesdosis) Kombinations-Insulin etwa 30 Min. vor Mahlzeit injiziert; aus injiziertem Depot wird Hormon kontinuierlich und bedarfsunabhängig abgegeben --> Nahrungszufuhr muss Insulin-Blutspiegel so angepasst werden, dass zu jedem Zeitpunkt möglichst gute Übereinstimmung zw. Glukose-Belastung und Insulin-Spiegel erreicht wird (Zwischenmahlzeiten!) --> starres Ernährungsschema --> intensivierte Insulin-Therapie: flexibles Therapieschema ("Basis-Bolus-Konzept"); Insulin-Basisspiegel wird 2-mal tägliche Zufuhr eines Intermediär-Insulins erzeugt (etwa 50% der Tagesdosis); Normal-Insulin wird 15-30 Min. vor Hauptmahlzeiten subkutan injiziert, 2,5-3 Stunden später kann kleine Zwischenmahlzeit erforderlich sein; bei Anwendung von rasch verfügbaren Insulinen wie Lispro-Insulin können Abstand zwischen Injektion und Nahrungsaufnahme sowie Zwischenmahlzeiten entfallen; Menge der Nahrung ist variabel, entsprechend muss Patient Insulin-Dosis anpassen Nebenwirkungen: bei absoluter oder relativer Überdosierung --> Hypoglykämie; als Folge werden Hirnzellen nicht mehr ausreichend mit Glucose versorgt --> zieht Ödem der Nervenzellen nach sich; Symptome: Verwirrtheit, Bewusstlosigkeit, Krämpfe, erhöhter Sympathikotonus (Unruhe, Schwitzen, Tachykardie, Heißhunger); Therapie: Zufuhr von Glukose; allergische lokale Reaktion vom Soforttyp oder vom verzögerten Typ --> Zeichen der Entzündung (meistens reicht Wechsel des Präparates aus); Lipodystrophie an häufig benutzten Injektionsstellen; ebenfalls dort kann auch Induration vorliegen (Verhärtung des Gewebes) --> verzögert Resorption des Insulins vom Injektionsort; system. allerg. Reaktionen sind sehr selten; Insulin kann Plazenta-Schranke überwinden --> vorübergehende Insulinresistenz beim Neugeborenen

orale Antidiabetika Wirkungsweise: Sensibilisierung der B-Zellen gegenüber physiolog. Inkretionsreizen die Sulfonylharnstoff-Derivate verhindern die Leitfähigkeit der ATP-gesteuerten Kalium-Kanalproteine der B-Zellen, sodass deren Membranpotential sinkt und die Insulin-Freisetzung erleichtert wird da Sulfonylharnstoffe nicht auf Bildung, sondern nur auf Freisetzung von Insulin einwirken, sind sie bei fehlender Insulin-Produktion unwirksam Wirkung hat zur Voraussetzung, dass Insulin-Produktion abläuft und Glucose (und damit ATP) als natürlicher Stimulus vorhanden ist Pharmakokinetik: Tolbutamid ist an sich schwach wirksam, daher vergleichsweise hohe Dosen; auch bei Überdosierung sehr selten hypoglykämischer Schock, keine Kumulationsneigung Glibenclamid: am stärksten wirksam; am wenigsten steuerbar; löst bei absoluter oder relativer Überdosierung hypoglykämischen Schock aus; therapeut. Breite geringer als die von Tolbutamid Glibornurid und Glisoxepid zeigen ähnliches Verhalten wie Glibenclamid übrigen im Handel befindlichen Substanzen bilden Mittelgruppe zwischen den Extremen Tolbutamid und Glibenclamid mit Stärke der Wirksamkeit und Ausmaß der Eiweißbindung steigt Risiko für Arzneimittelinterferenz Nebenwirkungen: gastrointestinale Störungen, Hautveränderungen,, hämatologische Veränderungen; bei Glibenclamid Häufigkeit von Nebenwirkungen geringer (ABER: Gefahr der Hypoglykämie) Arzneistoffintereferenzen: bei zusätzlicher Einnahme von Sulfonamiden und von Analgetika-Antiphlogistika, die stark an Eiweiße gebunden werden; verschied. Mechanismen auf denen Arzneimittelintereferenz beruht: Verdrängung aus der Eiweißbindung, Enzymhemmung, Konkurrenz um tubuläre Sekretionsmechanismen; weitere Interferenz: gleichzeitige Anwendung von β-Sympatholytika, die Glucose-mobilisierende Wirkung des Adrenalins unterbinden (--> Hypoglykämie) Sekundärwirkungen: Befürchtung, dass längere Behandlung mit Sulfonylharnstoffen zu Erschöpfung des Pankreas führen könnte, hat sich nicht bestätigt; vermutlich können in Therapie des Typ-II-Diabetes genauso gute Erfolge wie mit Insulin erzielt werden Kontraindikationen: jugendlicher oder instabiler Diabetes, Azidose, präkomatöse Zustände, Infektionen, Leber-, Nieren- und Schilddrüsenerkrankungen, Narkosen, Operationen, während der Schwangerschaft Anwendung: kalorienarme Diät häufig allein ausreichend, um Diabetes Typ-II zu normalisieren (--> Zunahme der Zahl an Insulin-Rezeptoren); orale Antidiabetika induziert, wenn Änderung der Lebensführung nicht erfolgreich

orale Antidiabetika unterscheiden sich strukturell von Sulfonylharnstoffen, besitzen aber gleichen Wirkungsmechanismus ihr besonderes Merkmal ist rasches An- und Abfluten nach peroraler Zufuhr zuerst Repaglinid eingeführt: nach peroraler Zufuhr max. Plasmaspiegel nach 0,5 Stunde erreicht, Plasmaeliminationshalbwertzeit beträgt eine Stunde --> Einnahme unmittelbar vor Hauptmahlzeiten Nebenwirkungen: Hypoglykämie hauptsächlich mittels CYP 3A4 verstoffwechselt --> Arzneistoffinterferenzen später kam Nateglinid --> gleicht Repaglinid in Wirkkinetik; jedoch nur für Anwendung mit Metformin zugelassen

orales Antidiabetikum Biguanid-Derivat Therapie des Diabetes Typ-II es vermag die hepatische Glukose-Abgabe zu reduzieren Verwertung der Blutglukose in Muskel- und Fettgewebe zu erhöhen --> Insulin-Bedarf vermindert, Körper kommt mit weniger Insulin aus, Insulin-Resistenz verlangsamt molekulare Wirkungsmechanismus ist ungeklärt für Steigerung der Glucoseverwertung mag folgender Vorgang verantwortlich sein: Metformin lagert sich an Mitochondrienmembranen und hemmt die Atmungskette, woraus verminderte ATP-Synthese und Beeinträchtigung des Citrat-Zyklus resultiert --> anaerober Glukose-Abbau gesteigert, d.h. die bei Glykolyse entstehende Brenztraubensäure (Pyruvat) wird nicht über Citrat-Zyklus weiter verwertet, sondern zu Milchsäure reduziert --> Stoffwechselweg liefert nicht soviel Energie wie aerobe Glukoseverwertung, sodass mehr Glukose umgesetzt werden muss (spielt jedoch quantitativ nur eine Rolle, wenn Glukose in Zellen aufgenommen werden kann, und das setzt wiederum Anwesenheit von Insulin voraus) Pharmakokinetik: enteral gut aufgenommen; ausgeschieden wird es in unveränderter Form über die Niere; Plasmaeliminationshalbwertzeit beträgt 2-5 Stunden Nebenwirkungen: gastrointestinale Störungen (Appetitlosigkeit, Übelkeit, Diarrhö), Laktatazidose Kontraindikationen: Nierenfunktionseinschränkungen (beeinträchtigen Metformin-Elimination); Leberinsuffizienz (hepatische Verwertung von Laktat wird reduziert); Erkrankungen die zur Gewebshypoxie führen, wie kardiale und respiratorische Insuffizienz; konsumierende Erkrankungen; alle akuten, schweren Erkrankungen; Ketoazidose; Alter über 70 Jahre; Schwangerschaft und Stillzeit; Reduktionsdiät mit Zufuhr von weniger als 1000 kcal am Tag Anwendung: Diabetes mellitus Typ-IIb (mit Übergewicht), da Metformin die Insulin-Resistenz günstig beeinflusst

orale Antidiabetika Gruppe der Thiazolidindione die Substanzen steigern die Insulinempfindlichkeit verschied. Gewebe, so des Fettgewebes und der Skelettmuskulatur bei Patienten mit Typ-II Diabetes, bei denen Insulinresistenz ja im Zentrum des pathologischen Geschehens steht, kann Verbesserung der Insulinwirkung zu Normalisierung der Glukosekonz. im Blut führen wirken als Agonisten am Transkriptions-regulierenden Rezeptor vom PPARγ-Typ ("peroxisome proliferator-activated receptor", Subtyp γ), der als Heterodimer zusammen mit dem cis-Retinoinsäure/Retinoid-X-Rezeptor-Komplex Expression verschied. Gene beeinflusst --> führt u.a. zur Ausreifung von Präadipozyten zu Adipozyten und zur vermehrten Expression des Glucose-Transportproteins GLUT-4 (Kapazität des Fettgewebes zur Verstoffwechslung von Glukose nimmt zu) quantitativ aber Effekt an Skelettmuskulatur wichtiger, obwohl nur sehr wenige PPARγ-Rezeptoren, nimmt deren Empfindlichkeit ebenfalls zu unter Glitazon-Gabe verändert das Fettgewebe seine Freisetzung von Bottenstoffen mit Hormon-Wirkung --> Resistin-Ausschüttung fällt ab (wird bei Überernährung normalerweise vermehrt freigesetzt und führt zur Insulin-Resistenz) Troglitazon war erster in Therapie eingeführte Vertreter dieser Gruppe --> aber wegen Hepatoxität in Deutschland nicht zugelassen später kamen Pioglitazon und Rosiglitazon auf den Markt Pharmakokinetik: nach peroraler Zufuhr gut verfügbar; durch Biotransformation inaktiviert; Plasmaeliminationshalbwertzeiten von 3-6 Stunden Nebenwirkungen: Leberschädigungen; Masse des subkutanen Fettgewebes steigt an --> Körpergewicht nimmt zu (erscheint angesichts der Pathogenese des Diabetes Typ-II problematisch); periphere Ödeme; Abahme des Hämatokrits --> Flüssigkeitsretention (bei Herzmuskelinsuffizienz daher Kontraindikation) Anwendung: nur zugelassen, wenn ausreichender Effekt mit Metformin oder Sulfonylharnstoff nicht zu erreichen ist

orales Antidiabetikum Tetrasaccharid α-Glucosidase-Hemmstoff (Darmepithel) unterstützende Therapie bei Behandlung des Diabetes mellitus Typ-II weiterer α-Glucosidase-Hemmstoff: Miglitol (selbe Wirkungsweise); wird jedoch vollständig aufgenommen, während Acarbose Resorptionsrate <2% aufweist Enzym α-Glucosidase befindet sich im Bürstensaum des Darmepithels und spaltet die aus den Kohlenhydraten entstehenden Disaccharide in Glukose-Moleküle, welche dann resorbiert werden können --> Hemmstoffe beeinträchtigen diesen letzten Abbauschritt, sodass verzögerte und evtl. verminderte Glukose-Resorption resultiert; solche Retardierung der Glukose-Aufnahme nach einer Mahlzeit beugt postprandialen "Blutzuckerspritzen" vor Nebenwirkungen: Meteorismus (Blähungen), Borborygmus (Magenknurren), Diarrhö --> entstehen durch das Verbleiben von Oligosacchariden im Darm und deren Vergärung durch Darmbakterien; auch Darmverschluss und erhöhte Leberenzymwerte wurden beobachtet