Antisympathotonika

Alkaloid aus südasiatischer Kletterpflanze Rauwolfia serpentina vermindert die vesikuläre Speicherung von biogenen Aminen, indem es das Transportprotein in der Vesikelmembran für Katecholamine und Serotonin hemmt Botenstoffe fallen dem Abbau durch die mitchondriale MAO zum Opfer --> Gehalt an Katecholaminen in betreffenden Geweben sinkt ab geschädigte Speichervesikel müssen durch Neusynthese ersetzt werden, was einige Tage benötigt, da sie aus dem Golgi-Apparat des Perikaryons stammen und durch axonalen Transport Varikositäten erreichen müssen --> zeitliche Diskrepanz zwischen kurzer Verweildauer von Reserpin und der Restituion der Funktion adrenerger Nerven wird verständlich periphere Hauptwirkung besteht in einer Blutdrucksenkung durch Verminderung der Katecholamin-Ausschüttung da aber Tonus des Sympathikus ingesamt reduziert ist, das cholinerge System allerdings von Reserpin nicht in Mitleidenschaft gezogen wird, tritt durch das Überwiegen des Parasympathikus zwangsläufig eine Reihe von Nebenwirkungen auf: Miosis, Ptosis, verstopfte Nase, Akkomodationsstörungen, verminderte Speichelproduktion, schmerzhafte Speicheldrüsen, Bradykardie, Diarrhöen, Verminderung der Nierenleistung mit Kochsalz- und Wasser-Retention, Verschlechterung einer Herzinsuffizienz, Steigerung der Magensäure-Sekretion mit Ulkusbildung da auch reflektorische Blutdruckregulation beeinträchtigt wird, besteht die Neigung zu orthostatischen Beschwerden bis hin zur plötzlichen Bewusstlosigkeit infolge Blutdruckabfalls Wirkung von Reserpin nicht auf Speicherfähigkeit für Noradrenalin und Adrenalin beschränkt, sondern es wird auf die vesikuläre Speicherung von Dopamin und von Serotonin im ZNS beeinträchtigt --> diese Effekte sind wesentlich an zentralen Wirkungen und Nebenwirkungen von Reserpin beteiligt: Sedierung, Angstträume, Verstimmung, Suizid-Gefahr therapeutisch wird Reserpin heute nicht mehr angewendet, da die Nebenwirkungen im Vergleich zu denen der neuen antihypertensiven Pharmaka zu ausgeprägt sind

lagert sich in protonierter Form an Katecholamin-Transportsystem der axonalen Plasmamembran und der Speichervesikel adrenerger Neurone an und wird akkumuliert --> verminderte Speicherfähigkeit für Katecholamine kann im Gegensatz zu Reserpin nicht in ZNS eindringen auch Funktion des Nebenierenmarks nicht beeinträchtigt, wofür das notwendige Fehlen des neuronalen Wiederaufnahmemechanismus an dieser Stelle verantwortlich zu sein scheint zusätzlich zur Interferenz mit der Katecholamin-Speicherung erschwert Guanethidin durch Hemmung von Na+-Kanälen die Erregungsausbreitung in sympathischen Nervenenden --> dieser "lokalanästhethische" Effekt trägt zur Verminderung des Sympathikotonus bei einzige therapeute Indikation für Guanethidin sind schwere Fälle von Hypertonien, die auf andere Maßnahmen nicht ausreichend angesprochen haben Nebenwirkungen können sehr ausgeprägt sein: orthostatische Dysregulationen, Überempfindlichkeit gegenüber aus dem Nebenierenmark freigesetzten Katecholaminen

  letztendlich entsteht im Körper aus α-Methyldopa α-Methyl-Noradrenalin --> eigentlicher Wirkstoff dieses blutdrucksenkenden Medikaments α-Methyldopa ist ein Substrat der Dopadecarboxylase, die bei der Katecholaminsynthese Dopa zu Dopamin decarboxyliert nicht nur Dopa, sondern auch α-Methyldopa kann von diesem Enzym umgesetzt werden; dazu wird es in die Katecholamin-produzierenden Neurone des Körpers aufgenommen und speziell in noradrenergen Nervenzellen in α-Methyldopamin umgewandelt (da es aber schlechtes Substrat für die Dopa-Decarboxylase darstellt, ergibt sich eine verminderte Synthese von Überträgersubstanz des Sympathikus) anschließend erfolgt die Überführung zu α-Methylnoradrenalin durch die Dopamin-β-Hydroxylase die entstandene Verbindung wird nun in den Neuronen als „falscher Transmitter“ vesikulär gespeichert und stellt den eigentlichen Wirkstoff dar, der hier erst im Verlaufe des Metabolismus des Körpers entstanden ist bei seiner Freisetzung aktiviert es α2-Adrenorezeptoren in der Medulla oblongata, über die es die Aktionspotentialfrequenz des Sympathikus senkt und die des Parasympathikus (über den Nervus vagus) erhöht die letztendlich blutdrucksenkende Wirkung des AM beruht auf der Senkung der Aktionspotentialfrequenz des Sympathikus -->
die Folgen sind Bradykardie, ein Absinken des peripheren Widerstandes und eine Blutdrucksenkung ähnliche Nebenwirkungen wie Reserpin: resultieren aus Missverhältnis zwischen sympathischer und parasympathischer Aktivität, sind aber im allgemeinen nicht stark ausgeprägt regelmäßig wird α-Metyhl-Dopa sedierend, nach höheren Dosen treten mitunter Schlafstörungen, Benommenheit, psychotische Symptome, Verstimmungen und Depressionen auf α-Methyl-Dopa wird ausschließlich dann zur Hochdrucktherapie angewendet, wenn andere Therapiemöglichkeiten nicht in Frage kommen (evtl. in der Schwangerschaft)

wirkt peripher als partieller Agonist an präsynaptischen α2-Rezeptoren und vermindert damit die Noradrenalin-Freisetzung der zentrale α-mimetische Effekt spielt sich an postsynaptischen α2-Rezeptoren ab, deren Erregung hemmend auf die Tätigkeit efferenter sympathischer Fasern wirkt so wird auch Barorezeptor-Reflex im Sinne einer erhöhten Empfindlichkeit beeinflusst --> Bradykardie, Reduktion des Herzschlagvolumens, Vasodilatation (Blutdruck sinkt ab) auch bei Therapie des Glaukoms genutzt Nebenwirkungen entsprechen denen anderer Antihypertonika und ergeben sich aus Ungleichgewicht zwischen den beiden vegetativen Systemen; zentral stehen Müdigkeit und Sedierung im Vordergrund, die zu einer herabgesetzten Leistungsfähigkeit führen Clonidin hat Bedeutung für die Hochdruck-Therapie eingebüßt, da Beeinträchtigung der Patienten doch erheblich ist

Imidazolin-Rezeptor-Agonisten der in der Medulla oblongata gelegene Imidazol-Rezeptor vermittelt antisympathotonen Effekt daher Substanzen entwickelt worden, die hohe Affinität für diesen Rezeptor aufweisen, z.B. Moxonidin, Rilmenidin diese neueren Substanzen mögen zwar gegenüber Clonidin Vorteil besitzen, halten aber einem Vergleich mit der Effektivität und Verträglichkeit anderer antihypertensiver Arzneimittel wie Saluretika, β-Blocker, Calcium-Antagonisten, ACE-Hemmstoffen und Angiotensin II-Antagonisten nicht stand ein körpereigener Ligand für den Imidazolin-Rezeptor scheint Agmatin zu sein, das durch Decarboxylierung aus der Aminosäure Arginin entstehen kann