Sympathomimetika

α- und β1-Rezeptoren stimulierendes Sympathomimetikum therapeutsch vorwiegend zur systemischen oder lokalen Vasokonstriktion genutzt konstriktorische Wirkung von Norfenephrin allerdings nur nach parenteraler Zufuhr ausgeprägt, da es nach enteraler Resorption einer hohen präsystemischen Elimination unterworfen ist (Substrat von MAO) wie Noradrenalin ist es zur Therapie von Fällen eines neurogenen Schocks in Form von Dauerinfusionen oder Depotpräparaten verwendbar neben Vasokonstriktion können β1- vermittelte Wirkungen am Herzen auftreten: Tachykardie, Extrasystolie

  α- und β1-Rezeptoren stimulierendes Sympathomimetikum bis auf fehlende 4-OH-Gruppe strukturgleich zu Adrenalin wirkt länger als Adrenalin  vorwiegend zur lokalen Vasokonstriktion bei Konjunktivitis oder Schleimhautschwellungen der Nase genutzt  

α- und β1-Rezeptoren stimulierendes Sympathomimetikum Blutdrucksteigerung auch nach oraler Zufuhr, so dass es für asympathikotone Fälle von Hypotonie verwendet werden kann Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe ist höher, da es wegen des Ethylsubstituenten am Stickstoff von der hepatischen MAO nur noch schlecht abgebaut wird

α- und β1-Rezeptoren stimulierendes Sympathomimetikum ist Phenylephrin isomer, aber Hydroxy-Gruppe steht hier in 4-Stellung; Wirkung ist schwächer Effekt nach oraler Gabe ist bei üblichen therapeutischen Dosierungen nicht nachweisbar

α- und β1-Rezeptoren stimulierendes Sympathomimetikum aus Ephedra vulgaris gewonnen Ephedrin wirkt indirekt und direkt sympathomimetisch Substanz findet sich nur noch in Mischpräparaten mit verschiedenen Indikationen: Broncholytika, Antitussiva, Grippemittel, Venentherapeutika

α- und β1-Rezeptoren stimulierendes Sympathomimetikum bei Verbindungen handelt es sich um Imidazole (nur noch entfernte Ähnlichkeit mit Adrenalin) Substanzen dieser Gruppe werden lokal appliziert --> Abschwellung der Schleimhäute, z.B. bei Rhinitis oder allergische/unspezifische Konjunktivitis können bei unvorsichtiger Dosierung oder bei besonders empflindlichen Patienten (Hyperthyreose, Hypertonie) zu resorptiven adrenergen Reizwirkungen führen, z.B. Harnretention oder Kreislaufstörungen Substanzen nicht länger als eine Woche anwenden, da sonst lokale Schäden an der Schleimhaut (Atrophie) auftreten können

  rein β-Rezeptoren stimulierendes Sympathomimemtikum über β1-Rezeptoren Herz stimuliert: Frequenz steigt, Erregbarkeit und Leistungsgeschwindigkeit nehmen zu, Kontraktionskraft ist verstärkt, Sauerstoff-Bedarf erhöht durch Erregung der β2-Rezeptoren erschlaffen die glatten Muskeln der Gefäße und der Bronchien, Tonus der Darmmuskulatur sinkt, die Uterusmuskulatur wird gehemmt Wirkung auf den Stoffwechsel ähnlich der von Adrenalin, aber schwächer ausgeprägt  

  β2-Rezeptoren stimulierendes Sympathomimetikum durch Abwandlung des Isoprenalin-Moleküls ist es gelungen, Substanzen zu finden, deren β2-stimulierenden Eigenschaften relativ zur β1-Wirkung verstärkt werden konnten --> Orciprenalin β2-Sympathomemtika sind für Therapie des Asthma bronchiale und der chronisch obstruktiven Bronchitis wichtig und werden vorwiegend per inhalationem angewandt Orciprenalin (ist Isoprenalin isomer) wirkt ebenso stark broncholytisch wie Isoprenalin, Herzwirkung dagegen ist geringer besitzt außerdem längere Wirkungsdauer  

  β2-Rezeptoren stimulierende Sympathomimetika Isopropyl-Rest am Stickstoff (Orciprenalin) durch einen tert-Butyl-Rest ersetzt besonders günstiges Verhältnis zwischen β2- und β1- Stimulierung werden zur Behebung einer Bronchokonstriktion bei Asthma bronchiale verwendet haben Isoprenalin und Orciprenalin verdrängt  

β2-Rezeptoren stimulierendes Sympathomimetikum während bronchodilatatorische Wirkung der anderen β2-Mimetika 4-6 Stunden anhält, beträgt Wirkdauer von Salmeterol und Formoterol 12 Stunden ("langwirksame inhalierbare β2-Mimetika") bei Salmeterol beruht Wirkung darauf, dass der lange Substiuent am Stickstoff innerhalb des β2-Rezeptorproteins Nebenbindungsstelle benutzt, wodurch das Molekül gleichsam am Rezeptor verankert wird Grund für lange Wirkdauer von Formoterol ist nicht bekannt beide Substanzen dienen zur Prophylaxe von Asthma-Anfällen

  Tokolytika (= Wehen unterdrückender Stoff) β2-Rezeptoren stimulierende Sympathomimetika Wirkung auf Herz soweit zurückgedrängt, dass der Uterus-hemmende Effekte hier therapeutisch ausgenutzt werden kann Indikationen: vorzeitiges Einsetzen der Wehen; Blasensprung vor der 35. Schwangerschaftswoche, um Zeit zu gewinnen, damit durch Gabe von Glucocorticoiden beschleunigt Surfactant gebildet werden kann; Ruhigstellung des Uterus bei Placenta praevia (= Fehllage der Plazenta) und Operationen Begrenzung der Therapie liegt in einer mütterlichen und fetalen Tachykardie --> bei Infusionsbehandlung ständige elektrokardiographische Überwachung empfehlenswert aufgrund der größeren therapeutischen Breite ist Fenoterol Vorzug zu geben  

  nicht nur Durchgangsstufe bei (Nor-) Adrenalin-Synthese, sondern auch wichtige Überträgungssubstanz im ZNS und in der Peripherie ganze Reihe von Dopamin-Rezeptoren: D1-D5, die in zwei funktionelle Gruppen, D1 und D5 als D1-Gruppe und D2, D3 und D4 als D2-Gruppe, zusammengefasst werden Dopamin-Rezeptoren befinden sich im Splanchnikus-Gebiet (Darm-Motilität, Nierendurchblutung), in der Area postrema (Triggerzone für das Brechzentrum) und vor alllem im ZNS (Motorik in der nigrostriatalen Schleife, Funktion des limbischen Systems und seiner Verknüpfung mit dem Kortex, Hypothalamus-Hypophysen-System) Rezeptor-Typen besitzen unterschiedliche Affinitäten für Dopamin und dopaminerge Arzneistoffe und sind unterschiedlich zugängig zentralgängie Dopamin-Agonisten spielen Rolle bei Behandlung der Parkinson-Erkrankung viele Arzneimittel wirken auch an Dopamin-Rezeptoren antagonisch, wie z.B. die typischen Neuroleptika und trizyklischen Antidepressiva (können bestehende Parkinson-Erkrankung verschlechtern) Dopamin erregt in höheren Konz. adrenerge β1-Rezeptoren und schließlich auch α-Rezeptoren über Dopamin-D1-Rezeptoren erweitert es schon in niedrigen Konz. bestimmte Gefäßgebiete, so z.B. die Nieren- und Splanchnikus-Gefäße --> durch Infusion von Dopamin bei Patienten mit Schock kann die Durchblutung der Nieren und des Splanchnikus-Gebietes erheblich zunehmen; die glomeruläre Filtrationsrate und damit die Urinproduktion können entsprechend ansteigen am Herzen zeigt Dopamin eine positiv ionotrope Wirkung, die auf Stimulierung von β1-Rezeptoren beruht bei niedriger Dosierung reagiert Herz im allgemeinen nicht mit Tachykardie oder Arrhythmien wird angegebene Dosierung überschritten, überwiegt immer mehr die β- und α-stimulierende Wirkung: Tachykardie, Anstieg des peripheren Widerstandes, Vasokonstriktion im Splanchnikus-Gebiet Dopamin-Rezeptor DA muss nach Lokalisation und Funktion noch wieder in Typen DA1 und DA2 unterteilt werden Besetzung des DA1-Rezeptors zieht Vasodilatation in vielen Gefäßgebieten, Diurese-Steigerung, Verminderung der Magensaft-Produktion und Bremsung der Aldosteron-Inkretion nach sich jetzt gelungen, Benzazepin-Derivat des Dopamin herzustellen, das selektiv am DA1-Rezeptor agonistisch wirkt dieser neuer Wirkstoff, Fenoldopam, senkt den erhöhten Blutdruck in sehr niedrigen Dosierungen und scheint geeignet zur Notfall-Therapie von schweren Hochdruckkrisen zu sein Pharmakokinetik: Plasmahalbwertszeit des Dopamin beträgt 2 Minuten --> Abbau durch COMT und durch MAO Anwendung: Kreislaufschock mit eingeschränkter Nierendurchblutung, wobei Dosierung so gewählt wird, dass vorwiegend D1- und β1-Rezeptoren angesprochen werden (Infusionsgeschwindigkeiten von 1 mg/min); Therapie kann durch in anderen Gefäßgebieten überwiegende Stimulation von α-Rezeptoren erschwert sein --> durch α-Rezeptoren-Blocker bei Behandlung ausgeschaltet Nebenwirkungen: Nausea, Erbrechen, periphere Vasokonstriktion, Tachyarrhythmien, Verschlechterung einer kardialen Ischämie  

enthält asymmetrisches C-Atom, liegt üblicherweise als Racemat vor; kann aufgefasst werden als Dopamin, das am Stickstoff einen typischen β-stimulierenden Substituenten trägt Wirkungsweise: am Herzen pos. ionotroper Effekt; keine Affinität zu Dopamin-Rezeptoren; stimuliert dagegen wie Dopamin α-Rezeptoren, was sich bei gleichzeitiger Gabe von β-Blockern als Erhöhung des peripheren Gefäßwiderstandes bemerkbar macht; wahrscheinlich erregt das d-Enantiomer β-Rezeptoren, das l-Enantiomer α-Rezeptoren Anwendung: Therapie eines akuten Herzversagens und eines kardiogenen Schocks; auch im fortgeschrittenen Stadium einer chronischen Herzinsuffizienz in Kombination mit Dopamin Pharmakokinetik und Dosierung: aufgrund schneller Elimination (Methylierung durch COMT und Konjugation) muss Dobutamin als Dauerinfusion zugeführt werden Nebenwirkungen: bei Überdosierung oder individuellen Überempflindlichkeiten treten Tachykardie, Rhythmusstörungen und pektanginöse Beschwerden auf

neben lokalanästhetischer Wirkung sympathomimetischer Effekt --> die Wirkung injizierter oder aus Speichern freigesetzter Katecholamine wird durch Cocain-Gabe verstärkt auf der anderen Seite schwächt Cocain die Wirksamkeit indirekt wirkender Sympathomimetika vom Amphetamin-Typ ab erheblicher Teil des im Extrazellulärraum befindlichen Noradrenalin und Adrenalin durch neuronale und extraneuronale Aufnahme aus der Biophase vor Rezeptor entfernt --> Cocain hemmt die Rückaufnahme von Katecholaminen, daraus resultiert höhere Konzentration vor Rezeptoren und damit ein sympathomimetischer Effekt Hemmung des Amintransports trifft aber auch indirekt wirkende Sympathomimetika vom Amphetamin-Typ --> sie können axonale Speicher von Noradrenalin nicht mehr erreichen und keine Noradrenalin-Freisetzung auslösen die zentral stimulierende und euphorisierende Wirkung von Cocain, die zur Sucht führen kann, ist wahrscheinlich auf sympathomimetischen Einfluss im Gehirn zurückzuführen; zentral angreifende, indirekt wirkende Sympathomimetika rufen ähnliche Effekte hervor die psychische und somatische Wirkung von Cocain klingt verhätlnismäßig rasch ab, auch wenn die Cocain-Konzentration im Blut (durch Infusion) konstant gehalten wird

indirektes Sympathomimetikum leiten sich von Katecholaminen ab und sind Substrate für 1) die Wiederaufnahme Transporter der biogenen Amine Noradrenalin (NET), Serotonin (SERT) und Dopamin (DAT), 2) den vesikulären Monoamin-Transporter (VMAT) in der präsynaptischen Endigung, der die biogenen Amine in ihre Speichervesikel bringt --> durch Bindung an diese Transporter verdrängen Amphetamine die biogenen Amine von Transportern, sodass die Transmitter länger im synaptischen Spalt bzw. nichtvesikulär gespeichert in der präsynaptischen Endigung verbleiben greifen auf mehreren Ebenen in die Transmission der biogenen Amine ein: 1) verdrängen kompetitiv Noradrenalin, Serotonin und Dopamin von ihren Wiederaufnahme-Transportern und erhöhen ihre Konzentrationen im synaptischen Spalt 2) gelangen als Substrate des Reuptake in die synaptische Endigung 3) kehren infolge ihrer intrasynaptischen Präsenz die Richtung der Reuptake-Transporter um (reverse transport), sodass die biogenen Amine unabhängig von der neuronalen Erregung durch die Transporter in die Synapse freigesetzt werden 4) binden als Substrate an den vesikulären Monoamin-Transporter (VMAT), der unspezif. Noradrenalin und Dopamin in die Speichervesikel bringt 5) hemmen dadurch die Aufnahme der biogenen Amine in Speichervesikel --> als Konsequenz diffundieren die biogenen Amine ungerichtet in den synapt. Spalt, wobei ihr Ausstrom durch den Umkehr der Transporter begünstigt wird 6) verminden die Oberflächenpräsenz des DAT, indem sie die Internalisierung der Transportermoleküle in den Endosomen verstärken; damit verbleibt Dopamin länger im synapt. Spalt --> durch Freisetzung von Noradrenalin verstärken Amphetamine die Effekte des Sympathikus Amphetamine verlieren dosisabhängig schnell an Wirksamkeit (Tachyphylaxie): durch die verminderte Präsenz der DAT bzw. der Transportumkehr gelangt Amphetamin nicht mehr in die Synapse --> dadurch schwächt sich auch die Umkehr der DAT-Wirkung ab und es wird weniger Dopamin freigesetzt --> infolge der Blockade des vesikulären Transportes werden schließlich die Speicher der biogenen Amine entleert die Nebenwirkungen lassen sich aus der verstärkten Wirkung der biogenen Amine ableiten: 1) sympathomimetische Symptome: Blutdrucksteigerung (Vorsicht bei Hypertonie); Tachykardien mit Arrhythmien (Vorsicht bei Herzrhythmusstörungen); pos. Inotropie mit erhöhtem Energieverbrauch (Vorsicht bei KHK); Verschlechterung einer Herzinsuffizienz; erhöhtes Schlaganfall-Risiko; Magen-Darm-Atonie (Vorsicht bei Obstipation); vorteilhaft ist die β2-vermittelte Bronchodilatation 2) dopaminerge Symptome: die Freisetzung großer Mengen an Dopamin verursacht Psychosen mit Wahn und Halluzinationen; infogle der Tachyphylaxie mit Entleerung der Dopaminspeicher können parkinsonähnliche motorische Störungen auftreten 3) weitere Nebenwirkungen: Gewichtsverlust durch Unterdrückung des Appetits; Exantheme; Herzmuskelschäden; neurodegenerative Schädigungen; Psychosen mit Wahnsymptomen Kontraindikationen: Herzerkrankungen (Arrhythmien, KHK), Hypertonie, Krämpfe, Hyperthyreose und Medikamentenabhängikeit Arzneimittelinteraktionen: 1) Reserpin entleert Noradrenalin aus den Speichern, sodass Amphetamine kein Noradrenalin mehr freisetzen; 2) TCA, Cocain blockieren den Reuptake, sodass die Amphetamine nicht mehr in die synaptische Endigung gelangen; 3) Wirkungsverstärkungen: MAO-Hemmer erhöhen die Verfügbarkeit von Noradrenalin