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toxi 2 (Fach) / dfg (Lektion)

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• Epigenetik tox. Substanzen für Epigenetik -> keine Sequenzänderung Änderung durch -> DNA-Methylierung -> muster bei manchen Krankheiten verändert Modifikation der Histone (basische Proteine) Beschleunigter Telomerabbau
• Eigenschaften der Epigenetik Veränderung der Phänotyps Reversibel kann weit entfernte Gene beeinflussen große Häufigkeit und veränderbarkeit durch die Umwelt
• Toxikologische Prüfungen Sicherheitspharmakologietest der lebenswichtigen Organe  Akuttoxizität bei 2 Säugerarten Prolongierte Toxizität beei Wiederholter Gabe Toxikokinetische Test Mutagenitätsprüfung Test auf lokale Verträglichkeit Reproduktionstoxikologie
• Wirksamkeitsnachweis im Tierversuch in geeigneten Krankheitsmodellen -> BSP. Knock-out maus nicht verpflichtend aber wertvoll
• DILI Drug induced liver injury erhöhte ALT/AST (Alanin- bzw. Aspartat-Aminotransferase) und gesamt Bilirubin Wert deuten auf eine Schädigung der Leber hin, welche bei 10% der Patienten irreversibel ist. ALT/AST: Absterben der Leberzellen Wenn Bilirubin dann auch noch erhöht -> Leberschäden Biomarker wäre notwendig Wenn 3000 Probanden keine erhöhte ALT/AST/Blilirubin  -> Häufigkeit weniger als 1 in 10000
• Präklinische Toxikologie für kardiales Risiko nur kleiner Prozentsatz der Patienten mit LQTS erleiden Torsades de pointes. LQTS durch Bindung einer Substanz an den HerG elektrophysiologischer Nachweis eines Herg-Blocks -> daher gute Vorhersagbarkeit Biomarker: Kreatinkinase, AST, kardiale Troponine, natriuretische Peptide
• Herst. von Prüfpräparate ist genehmigungspflichtig  und können Zugelassenen und nicht zugelassene Arzneistoffe enthalten
• Doppelblind Weder Arzt noch Patient weiss wo WS ist
• Placebokontrollierer vs aktiv kontrolliert Placebo oder etablierter WS als Kontrolle
• Randomisiert Zufall entscheidet Therapie form
• Anzeige
• Cross-over Probanden erhalten Kontrolle und zu testende Behandlung -> einfluss wird ermittelt
• Mono vs Multizentrisch Von einer Institution oder von mehreren  Institutionen
• Metaanalyse Zusammenfassung von Primarstudien
• single vs. multiple dose einmalige vs mehrmalige Gabe des Arzneimittels
• Phasen von klinischen Studien 10P 0: Pharmakokinetik/dynamik an gesunden mit Microdosing 20P 1: Pharmakokinetik/dynamik und verträglichkeit an gesunden 50P 2:  Proof of konzept und Dosisfindung 200P 3: Signifikanter Wirkungsnachweis 1000P 4: nach Zulassung -> Pharmakovigilanz
• UAW Unerwünschte Arzneimittelwirkung Inzidenz: in den USA zu den 5 häufigsten Todesursachen Häufigkeit: sehr häufig -> >10% häufig -> 1-10% gelegentlich 0,1-1%
• THM traditional Herbal Medicine
• Toxikologische Gefährdung (hazard) Möglichkeit, dass eine Unerwünschte Wirkung eintreten könnte, aber nicht muss
• Toxikologisches Risiko Häufigkeit, dass eine unerwünschte Wirkung auftritt bei einer klar definierten Dosis. Risikoabschätzung: Angaben zur Häufigkeit eines Inzidenz und Angaben zur Individuellen Exposition
• Welche Bedingungen für toxischen Effekt Konzentration, Wirkstärke, Empfindlichkeit des Organismus
• Basis der toxikologischen Risiko abschätzung Häufigkeit der unerwünschten Wirkung Exposition eine Spezies
• Formel zur Risikoabschätzung Risiko=Wahrscheinlichkeit*Ausmaß des Schadens Nullrisiko gibt es nicht
• NNH Number needed to harm
• RRR Relative Risikoreduktion RRR=(ERK-ERV)/ERK ERK....Erkrankungsrate Kontrollgruppe ERV....Erkrankungsrate Verum
• ARR Absolute Risiko reduktion: ARR=ERK-ERV
• NNT Number needed to treat wie viele von 100 Personen die mit AM behandelt um 1 Ereignis (Myokard infarkt) zu verhindern
• Odds 1,5 Chance von 60:40
• Odds Ratio Exponierte: a Erkrankte b Nicht-Erkrankte Nicht Exponierte c Erkrankte d Nicht erkrankte a*d/c*d=Odds ratio wenn 1 -> kein unterschied wenn <1 -> Schutz vor Ereignis
• 4 Stufen von Risikobewertung 1.Identifizierung von biologischen, chemischen oder physikalischen Agenzien 2.Gefahrencharakterisierung Beurteilung der Agenzien die in Lebensmittel vorhanden sein können und die davon ausgehenden negativen Effekten 3. Expositionsabschätzung Beurteilung der wahrscheinlichen Aufnahme 4. Risikocharakterisierung Einschätzung der Häufigkeit der schädlichen Auswirkungen auf die Gesundheit der Bevölkerung
• Ermitteln von Grenz und Richtwerten Grenzwert: Vorgeschrieben Richtwert: Empfehlung
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• Alara As low as reasonably achievable
• REACH Registrierung Evaluierung Autorisierung und Verwendungseinschränkung von Chemikalien
• Wirkschwelle Ermittelt durch Dosis Wirkungskurve Reversibilität der Wirkung Bestimmung von LOAEL und NOAEL
• Minimierungskonzept für gentoxische Kanzerogene und Allergene gibt es keine Wirkschwelle desh. Bestimmung des MOE -> margin of Exposure für gentoxische bzw. Kanzerogene Stoffe
• ADI/TDI/DTA Acceptable daily intake -> Zusatzstoff tolerable daily intake -> Kontaminante Duldbare tägliche Aufnahme ADI und TDI täglich ein Leben lang ohne Risiko Voraussetzung ist Wirkschwelle NOEL ADI=NOEL/Sicherheitsfaktor(USF) (10-1000) jeweils 10 für Speziesunterschied, Individuelle Variation, große Gefahr MAK hat keinen Sicherheitsfaktor
• Duldbare Konz. Im Lebensmittel Ermittlung des NOEL ADI=NOEL/100 ADI*Gewicht/Tagesverzehr
• ARfD Akute Referenzdosis Substanzmenge/kg KG mit einer Mahlzeit oder pro Tag ohne erkennbares Risiko NOAEL*100 ADI -> chronisch ARfD -> Akut
• PMTDI/PTWI o. PTMI/Dosis Deskriptor T25 Provisional Maximum TDI Provisional Tolerable Weekly Intake oder monthly 25% der Tiere mit Tumor an bestimmter Stelle
• BMDL/DNEL Benchmark dose lower 95% confidence limit derived no effect level = NOAL o. BMDL/Sicherheitsfaktor
• Nachweis geringer Risiken Nachweisgrenze bei Kanzerogenität -> Risiko hoch Auswege: mehr Tiere, höhere Dosierung, Extrapolation der Dosis Wirkungskurve MOE: Abstand zwischen LOEL Kanzerogenität im Tier zum Menschen
• Kanzerogenes Risiko chronische Aufnahme * kanzerogener Steigerungsfaktor (SF) SF gibt Wahrscheinlichkeit für Krebs wenn 1mg pro Tag aufgenommen wird
• ED10/LED10 Verfahren ED10: Dosis:Tumorinzidenz über 10% LED10: lower 95% Konfidenzintervall von ED10 MOE=LED10 zu normale in der Umwelt
• FDA Risikobeurteilung von fötalen Schäden Katerogie A: in keinem Trimester Schädigung des Fetus B: Im Tier nicht aber Studien am Menschen fehlen o. Tiere reproduktionstoxisch aber bei schwangeren im 1.Trimester nicht C: Tiere teratogen, aber keine ergebnisse zu Frauen weder Frauen noch Tiere D: Eindeutige Hinweise aber wenn lebensnotwendig X: Eindeutig  
• Einstufung krebserregender Stoffe Kategorie 1: bekanntermaßen Krebserzeugend 2: sollten als Krebserregend angesehen werden 3: Besorgniserregend a) gut untersuscht b) nicht untersucht
• Was sind Toxidrome häufige Toxische Syndrome
• Malignes Neuroleptika Syndrom verlangsamte Bewegung, erhöhte Körper temp., Nierenversagen (seltene NW in Neuroleptika therapie)
• sedativa/Hypnotika/Narkotika-Syndrom Müdigkeit, Euphorie, Emotional, Narkose, Atemstörung (Ethanol, Barbiturate, Benzodizepine)
• Serotonin Syndrom erhöhte Körpertemp., Muskelzuckungen, Diarrhoe (ver. Antidepressiva)
• Adrenergika bzw. Stimulanzien Unruhe, Krämpfe, Tachykardie, Mydriasis, heiße Feuchte Haut (Amphetamine, Koks,Ephedrin, Coffein)
• Anticholinerges Syndrom Unruhe, weite Pupillen, heiße Trockene Haut, Tachykardie, Krampfanfall (Atropin, Biperidin, Antihistaminika der 1. Generation)

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