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Pharmazeutische Kompetenzen 1 (Fach) / Evidence Based Medicine (Lektion)

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• Intention-to-treat-Analyse (ITT-Analyse) Analyse-Technik, bei der die Patienten nach ihrer ursprünglichen Gruppenzuteilung analysiert werden, unabhängig davon, ob sie die zugeordnete (intendierte) Therapieform vollständig, partiell oder gar nicht erhalten haben, oder ob sie in die alternative Behandlungsgruppe über-gewechselt sind. Patienten, die aus der Studie ausgeschieden sind, sind idealerweise mit zu berücksichtigen, auch wenn dies Ersetzungsstrategien mit entsprechenden Annahmen erfor-dert. Die ITT-Analyse sollte gemäß den internationalen Richtlinien (insbesondere Good Clinical Practice (GCP)) als primäre Analyseform gewählt werden. Als Ergänzung oder Alternative ist die „Per-Protokoll-Analyse” zu nennen.
• Interne Validität Interne Validität bezeichnet das Ausmaß, mit dem die Ergebnisse einer Studie den „wahren“ Effekt einer Intervention (oder Exposition) wiedergeben, d.h. frei von systematischen Fehlern (Bias, Confounding, Zufall) sind. Die interne Validität beruht im Wesentlichen auf einer möglichst optimalen Studien-planung (siehe Studiendesigns), -durchführung und -auswertung. Sie ist Voraussetzung für die Anwendbarkeit der Studienergebnisse in der Routineversorgung (siehe auch Externe Validität).
• p-Wert p-Werte (p von probability) beschreiben die Wahrscheinlichkeit, dass der beobachtete (oder ein noch extremerer) Effekt einer Studie aufgetreten sein könnte, wenn die Nullhypothese richtig und der Effekt auf das Spiel des Zufalls zurückzuführen ist. Je kleiner der Wert, desto deutlicher spricht das beobachtete Ergebnis gegen die Nullhypothese. Es ist eine Konvention, dass ein p-Wert gleich oder kleiner 0.05 als statistisch signifikant angesehen wird. Wenn die Signifikanz von Effekten interpretiert wird, sollten p-Werte immer im Zusammenhang mit Konfidenzinterval-len verwendet werden.
• Konfidenzintervall (KI, Vertrauensbereich, confidence interval – CI) Bereich, in dem der „wahre“ Wert einer Messung (Effektgröße) mit einer bestimmten Wahr-scheinlichkeit erwartet werden kann (üblicherweise 95%  95%-Konfidenzintervall). Die Ef-fektgröße kann dabei z.B. ein Therapieeffekt, ein Risiko oder die Sensitivität eines diagnosti-schen Tests sein. Das Konfidenzintervall beschreibt die Unsicherheit über die Zuverlässigkeit der Aussage zur Effektgröße. Die Breite des Konfidenzintervalls hängt u.a. von der Zahl der in die Studie eingeschlossenen Patienten ab und wird mit zunehmender Patientenzahl enger, d. h. die Effektgröße kann präziser geschätzt werden.
• Relative Risikoreduktion (RRR) Die relative Senkung der Rate an ungünstigen Ereignissen in der experimentellen Gruppe (E) einer Studie im Vergleich zur Kontrollgruppe. RRR = 100 x (1 - RR)
• Absolute Risikoreduktion (ARR) Effektmaß für dichotome Endpunkte; beschreibt die absolute Differenz der Rate an ungünstigen Ereignissen in der experimentellen Gruppe (E) im Vergleich zur Kontrollgruppe (K), wenn die experimentelle Behandlung wirksam ist (ARR = K – E). Neben dem Begriff der ARR wird gleichbedeutend auch von der Risikodifferenz (RD, Risk Difference) gesprochen. Der Kehrwert der ARR ergibt die Number Needed to Treat (1/ARR = NNT). Sofern Raten und ARR – wie oft üblich – in Prozent angegeben werden, muss beachtet werden, dass das ARR vor der Berechnung der NNT erst durch 100 geteilt wird.
• Number Needed to Treat (NNT) Klinisch intuitives Effektmaß für dichotome Endpunkte, um die Auswirkung einer Behandlung zu beschreiben. Gibt die Anzahl an Patienten wieder, die mit der experimentellen Therapie statt der Kontrolltherapie behandelt werden müssen, um ein zusätzliches ungünstiges Ereignis zu verhindern. Die NNT wird als 1/ARR (siehe auch absolute Risikoreduktion) berechnet. Ergebnis als absolute Zahl ohne %
• Power statistische Trennschärfe Die Fähigkeit einer Studie, einen tatsächlich vorhandenen Unterschied statistisch signifikant (siehe statistische Signifikanz) nachzuweisen und die Nullhypothese zu verwerfen, wenn sie tatsächlich falsch ist. Der Nachweis bezieht sich auf a priori festgelegte Unterschiede in den Endpunkten ("Outcomes") von Therapie- und Kontrollgruppe. Da die Power u.a. entscheidend vom Stichprobenumfang abhängt, kann der allgemein übliche Wert von 80% nur durch eine ausreichend große Stichprobe sichergestellt werden. Power und Fehler 2. Art ergeben in der Addition stets 100%, so dass nur bei einem Fehler 2. Art (Beta-Fehler) von 20% eine Power von 80% erzielt werden kann.
• Outcome Übergeordneter Begriff für die Auswirkungen von therapeutischen oder präventiven Maßnah-men und anderen Expositionen.
• Bias „Bias“ stammt aus dem Englischen, es gibt kein exakt deckungsgleiches deutsches Wort. Be-zogen auf Studien wird Bias oft als „systematischer Fehler“ oder „Verzerrung“ übersetzt. Ge-meint ist eine Tendenz, Ergebnisse zu produzieren, die systematisch in eine bestimmte Rich-tung von den wahren Werten abweichen.Das Ziel wissenschaftlicher Studien ist es, den wahren Unterschied zwischen zwei (Behand-lungs- oder Diagnose-) Alternativen zu schätzen und deshalb den Einfluss anderer Faktoren auszuschließen. „Bias“ ist vorhanden, wenn das nicht gelingt, und es sichtbare oder un-sichtbare Einflüsse gibt, die einen Unterschied systematisch vergrößern, verkleinern oder mög-licherweise sogar umkehren, so dass der gemessene Unterschied nicht mehr alleine durch die Alternativen, sondern durch andere Faktoren bedingt ist. Bias kann so stark sein, dass er einen Nutzen vortäuscht, wo in Wahrheit sogar ein Schaden vorliegt.Studienergebnisse können durch eine Vielzahl von Einflüssen verzerrt sein (siehe Biasarten). Ohne einen angemessenen Schutz vor Bias haben Studienergebnisse deshalb keine ausrei-chende Ergebnissicherheit. Der Schutz vor Bias ist das zentrale Qualitätsmerkmal klinischer Studien, von der die Ergebnissicherheit abhängt. Studien sollen so geplant, durchgeführt und ausgewertet werden, dass ein Bias minimiert wird.
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• Verblindung Maßnahme während einer Studie, um die Patienten aber auch Ärzte, Pflegepersonal und/oder Wissenschaftler bis zum Ende im Unwissen zu lassen, welche Patienten welche medizinische Maßnahme erhalten haben. Ziel der Verblindung ist es, Verzerrungen zu minimieren, die ent-stehen können, wenn die Bewertung einer Behandlung durch die Kenntnis der Behandlung beeinflusst werden könnte.Oft gibt es Vorurteile, die bei Patienten oder Ärzten zur Überschätzung einer der Alternativen führen können. Möglich ist zudem, dass Ärzte Patienten einer Gruppe für benachteiligt halten und bei ihnen dann zusätzliche Maßnahmen ergreifen, die dann ebenfalls das Ergebnis verzer-ren können.Verblindung lässt sich in Therapiestudien zum Beispiel aufrechterhalten, indem eine Gruppe der Teilnehmer eine identisch erscheinende Schein- oder Placebobehandlung erhält, zum Beispiel identisch aussehende Tabletten. Verblindung ist auch dadurch möglich, dass dem Studienpersonal, das die Untersuchungsergebnisse auswertet, nicht mitgeteilt wird, zu welchen Patienten die Ergebnisse gehören. In einfach-blinden Studien wissen nur die Patienten nicht über ihre Zuordnung Bescheid, in doppel-blinden Studien bleibt die Zuordnung dem Patienten, dem behandelnden Arzt sowie dem Erheber der Endpunkte verborgen. Die Terminologie ist hier jedoch nicht einheitlich, so dass in einer verblindeten Studie besser klar beschrieben werden sollte, wer genau verblindet ist (Patient, Therapeut, Outcome-Evaluator).
• (klinische) Relevanz Die "Relevanz" ("Bedeutsamkeit", "Wichtigkeit") ist ein Maß dafür, wie stark eine Sache die Realität beeinflusst oder wie gut eine Information oder eine Theorie Wissen über die Realität vermittelt (zunächst unabhängig davon, ob dieses Wissen wahr ist). Sie ist ein wichtiges Kriteri-um für die Informationsqualität.Die Bewertung der Relevanz hat eine besondere Bedeutung beim "Critical Appraisal" von Studienergebnissen oder Leitlinien-Empfehlungen. Dabei geht es um die Frage, ob ver-schiedene Einzelheiten oder Aussagen einer Studie oder einer Leitlinie für die behandelte medizinische Fragestellung bedeutsam sind. Ein Sachverhalt, der auch mit dem Begriff der "Angemessenheit" ("Adäquanz/adequacy") von Studien oder Leitlinien bezeichnet wird.
• Randomisierung Verfahren, das eine zufällige Verteilung der Patienten auf eine Therapie- und eine Kontrollgrup-pe bewirkt (siehe auch randomisierte kontrollierte Studie). Dies kann durch (computergenerier-te) Zufallszahlen oder andere Mechanismen erreicht werden. Damit soll sicher gestellt werden, dass alle Teilnehmer die gleiche Chance haben, der einen oder anderen Gruppe zugeordnet zu werden und es wahrscheinlich ist, dass sich (bei ausreichender Studiengröße) bekannte wie unbekannte Risiko- und Prognosefaktoren ausgeglichen auf die beiden Gruppen verteilen. Wenn sich zwischen den beiden Gruppen in den Endpunkten ein Unterschied zeigt, kann dieser tatsächlich der experimentellen Intervention zugeordnet werden.
• Externe Validität Eine Studie besitzt eine hohe externe Validität, falls sich ihre Ergebnisse gut auf die Routine-versorgung übertragen lassen. Unterschiede in den Patientencharakteristika, den angewende-ten Interventionen oder den allgemeinen Rahmenbedingungen können dazu führen, dass eine Studie eine nur geringe externe Validität aufweist.Im engeren Sinne bezieht sich externe Validität nur auf mögliche Unterschiede zwischen einer Versorgung unter Studienbedingungen und unter Routinebedingungen an den Studienstandor-ten selbst, während Unterschiede zu den Bedingungen an anderen spezifisch festgelegten Orten als Problem der Übertragbarkeit gesehen werden. Als drittes lassen sich Unterschiede zwischen den Studienbedingungen vor Ort und den allgemeinen Rahmenbedingungen (z.B. weltweit) als Problem einer fehlenden Generalisierbarkeit bewerten. --> klinische Relevanz
• Critical Appraisal In der evidenzbasierten Medizin kritische Bewertung von wissenschaftlichen Studien mit dem Ziel, zu entscheiden, ob diese geeignet sind, zur Lösung eines spezifizierten Problems aus der medizinischen Versorgung (z.B. beste Behandlungsform für den eigenen Patienten) beizutra-gen. Geprüft werden: 1. Validität;2. klinische Relevanz; 3. Übertragbarkeit auf den gegebenen Entscheidungskontext.
• Nullhypothese Bei der Durchführung statistischer Signifikanztests wird die Hypothese aufgestellt, dass zwi-schen den verschiedenen Gruppen einer Studie kein Unterschied besteht. Aus statistischer Sicht ist z.B. eine Behandlung wirksam, wenn man durch den statistischen Test die Nullhypo-these, dass es zwischen den Ergebnissen der experimentellen und der Kontrollgruppe keinen Unterschied gibt, verwerfen kann.
• Statistische Signifikanz Ein statistisch signifikantes Ergebnis einer Studie ist ein Ergebnis, das gegen die Nullhypothe-se spricht. Die Aussage basiert auf einem statistischen Test, der zur Prüfung einer vorab fest-gelegten Hypothese mit vorab festgelegter Irrtumswahrscheinlichkeit durchgeführt wird. Statisti-sche Signifikanz darf nicht mit klinischer Relevanz gleich gesetzt werden (siehe auch p-Wert)
• Evidenzklasse 1++ Hochwertige Metaanalysen, systematische Reviews zuRCTs oder RCTs mit einem sehr geringen Risiko von Verzerrungen(Bias)
• Evidenzklasse 1+ Gut durchgeführte Metaanalysen, systematische Reviews zuRCTs oder RCTs mit einem geringen Risiko von Verzerrungen(Bias)
• Evidenzklasse 1- Metaanalysen, systematische Reviews zu RCTs oder RCTsmit einem hohen Risiko von Verzerrungen (Bias)
• Evidenzklasse 2++ Hochwertige systematische Reviews zu Fall-Kontroll- oderKohortenstudienHochwertige Fall-Kontroll- oder Kohortenstudien mit einemsehr geringen Risiko von Verzerrungen (Confounder, Bias)oder Zufall und einer hohen Wahrscheinlichkeit, dass Kausalitätbesteht
• Evidenzklasse 2+ Gut durchgeführte Fall-Kontroll- oder Kohortenstudien miteinem geringen Risiko von Verzerrungen (Confounder, Bias)oder Zufall und einer mittleren Wahrscheinlichkeit, dassKausalität besteht
• Evidenzklasse 2- Fall-Kontroll- oder Kohortenstudien mit einem hohen Risikovon Verzerrungen (Confounding, Bias) oder Zufall und einemsignifikanten Risiko, dass keine Kausalität besteht
• Evidenzklasse 3 Nicht-analytische Studien, z.B. Fallberichte, Fallserien
• Evidenzklasse 4 Expertenmeinung
• Inzidenz Die Inzidenz zählt die Neuerkrankungen innerhalb eines vorgegebenenZeitraumes und setzt sie in Bezug zur nicht kranken Bevölkerungam Anfang dieser Beobachtungsperiode. Sie kann also ebenfalls alsProportion (Prozentzahl, Anteil) ausgedrückt werden und beziehtsich immer auf einen bestimmten Zeitraum.
• Prävalenz Die Prävalenz gibt den Anteil Erkrankter zu einem bestimmten Zeitpunkt(Punktprävalenz) oder innerhalb eines gewissen Zeitraums(Periodenprävalenz) an. Sie ist also eine Verhältniszahl.
• Hauptpfeiler von EBM (4) Frage stellen, Information suchen, Information bewerten, auf den individuellen Patienten anwenden --> PICO
• Querschnittstudie Prävalenzstudie: zum selben Zeitpunkt werden Expositionsfaktoren und Ergebnis im Vergleich zu Kontrollgruppe erfasst. Ursache-Wirkungs-Beziehung unbekannt
• Fall-Kontroll-Studie retrospektive Beobachtungsstudie, Probanden mit best. Eigenschaft. Untersuchung häufiger Risikofaktoren oder Einflüsse auf diese Eigenschaft (z.B. Krankheit). Anfällig für recall bias. Schwieriger Kontrollgruppe zu bestimmen (Matching) mit fehlender Beobachtungsgleichheit. Bsp. Ursache für Infektionskrankheiten herauszufinden, EHEC
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• Kohortenstudie prospektive Beobachtungsstudie über längeren Zeitraum mit Kontrollgruppe, Längsschnittstudie histor. Kohortenstudien, deren Beginn und Ende in der Vergangenheit liegen z.B. Krankenkassen-register Verzerrungen in der Untersuchungs- und Kontrollgruppe, dass Eigenschaften gleich sind bekannte Confounder durch statist. Adjustiereung ausmerzen, unbekannte Confounder nicht; Strukturgleichheit nicht gegeben
• RCT (4) prospektive kontrollierte Studien mit Strukturgleichheit der Patientengruppen (Kontrolle und Untersuchung) am besten geeignet, um Verzerrungen durch bias und confounder auszugleichen am besten geeignet für Fragen der Prävention und Therapie Wenn RCT's aus ethischen Gründen nicht möglich sind (z.B. Erprobung an Schwangeren, Kindern) dann empfehlen sich Fall-Kontroll-/Kohortenstudien, aber mit Assoziation oder Hypothesen als Ergebnis
• Voraussetzungen für Cross over RCT's angemessen lange wash out Phase, behandlungsfreier Zeitraum muss mögl. sein (erkrankungsabh.), damit kein carry over entsteht. Effekte der Behandlung müssen schnell auftreten und schnell abklingen Schweregrad der Erkrankung darf sich nicht verändern, muss konstant sein Therapie darf keine vollst. Heilung bewirken aktive Kontrolle mit Standardtherapie als Vergleich
• Verzerrungen Selektionsbias bewusst oder unbewusst Randomisierung und Zuteilung muss verdeckt sein (concealment of allocation)
• RR (relative Risiko) Ereignisrate in der Behandlungsgruppe/Ereignisrate in der Kontrollgruppe (jeweils Anzahl Fälle durch Gesamtzahl Fälle) absolute Zahl ohne %
• RRR (relative Risikoreduktion) 100 x (1-RR) in %
• OR (Odds Ratio) Patientenzahl mit Ereignis in Behandlungsgruppe/Patientenanzahl ohne Ereignis in Behandlungsgruppe : Patientenzahl mit Ereignis in Kontrollgruppe/Patientenanzahl ohne Ereignis in Kontrollgruppe absolute Zahl ohne % "Chance" ein OR von 1 ergibt keinen Behandlungsunterschied, > 1 ein schlechteres Behandlungsergebnis im Vergleich zur Kontrollgruppe, < 1 ein besseres Behandlungsergebnis gibt die Chance in der Kontrollgruppe an, dass ein bestimmtes Ereignis eintrifft im Vergleich zur Kontrollgruppe (immer 100%)
• ARR (absolute Risikoreduktion) Ereignisrate in der Behandlungsgruppe (%) - Ereignisrate in der Kontrollgruppe (%) Ergebnis in %
• I Quadrat Test beschreibt die Homogenität bzw Heterogenität von mehreren Studienergebnissen einzelner Studien in Meta-Analysen, ein Wert von 0% bedeutet nur durch Zufall entstanden (niedrigste Heterogenität bzw. höchste Homogenität), je höher der Wert desto höher die Wahrscheinlichkeit für Heterogenität ein Wert von 25-50% ist annähernd ideal; wenn die Heterogenität zu hoch ist, ergibt das eine schlechte Vergleichbarkeit mit einer zu hohen Streuuung I steht für Inkonsistenz
• PICO Formulierungsstruktur von Suchanfragen Patient or Problem Intervention Comparison = Vergleich Outcome = Zielgrösse
• PRISMA Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses Bewertungs- und Vorgehensweise zur qualitativen und kritischen Überprüfung von Übersichtsarbeiten eine Handreichung zur Kontrolle kritischer Schritte
• CONSORT Standards für Berichterstattung über Studien Consolidated Statement of Reporting Trials
• GRADE System zur Bewertung von Qualität der Evidenz, um daraus Empfehlungen (Leitlinien) abzuleiten Grades of Recommandations, Assessment and Evaluation
• Bias Vermeidung in Synthesen von Übersichtsarbeiten Randomisierung von Probanden (gezielte Einteilung von Patienten verhindern) doppelblinder follow-up, wenn ethisch vertretbar kein oder möglichst kleiner Anteil von randomisierten Patienten, die von der Analyse ausgeschlosssen wurden (ITT-Analyse)
• externe Validität misst sich daran, wie gut Studienergebnisse sich auf bestimmte Patienten (Grundgesamtheit, aus der Alltagspraxis, Alltagsbedingungen) übertragen lassen, die nicht in der Studie untersucht wurden patientenrelevante Endpunkte, keine Surrogatparameter strenge Einschluss- und Ausschlusskriterien multizentrisch angelegte Studie UAW mitbeobachtet
• Fallstricke in der Beurteilung klinischer Studien Labor-Surrogatmarker anstelle von klinischen Kriterien gemessen (schnellere Resultate, weniger Pat./Kosten) Zusammengesetzte Endpunkte anstatt aufgesplittete Endpunkte (einzelne Komponenten wiegen untersch. schwer) sekundäre anstatt primäre Endpunkte untersucht (primäre nicht stat. signifikant ---> fehlende Wirksamkeit) per protocol anstatt ITT-Analyse, bildet die klinische Realität besser ab RCT's mit unausgewogener Randomisierung mehrerer Arme ergeben bessere Resultate nicht die relative Risikoreduktion ist entscheidend sondern die absolute Risikoreduktion
• Bias-Arten und deren Vermeidungsstrategie Selektionsbias (Patientencharakteristika verzerrt) - Randomisierung Performance bias (bessere Begleittherapie durch Behandler) -  Verblindung Detection oder observer bias (durch subjektive Endpunkterhebung bei bekannter Gruppenzugehörigkeit) - Verblindung Attrition bias (bewusster Ausschluss von Patienten bei fehlenden Informationen Drop outs oder lost to follow up, Studienabbrecher infolge fehlender Wirksamkeit - Intention to treat-Analyse Reporting oder publication bias (Überschätzung der Wirksamkeit einer Intervention infolge Vernachlässigung negativer Endpunktergebnisse) Recall oder information bias (retrospektive Erinnerungen unterschiedlich ausgeprägt) interview bias (empatischerer Interviewer bei Interventionsgruppe als bei Kontrolle) - Verblindung
• Quellen für EBM PICO: Trip Database systematic reviews: Cochrane library La Revue Prescrire Pharmacist's letter BMJ Clinical Evidence uptodate.com Minerva eMedicine

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