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Pharmakologie (Fach) / 1.1 Psychopharmaka (Lektion)

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• ZAllgemeine Einteilung Klassische und Atypische NL -> Psychosen und affektive Störungen Lithium -> affektive Störungen Antidepressiva -> affektive Störungen Anxiolytika -> Angstzustände
• ZSedativa = Beruhigungsmittel Schlafmittel u. Anxiolytika (=Tranquillantien) - Benzodiazepine (BDZ) "mother's little helpers"
• ZDiazepam, Lorazepam, Alprazolam Sedativa, Benzodiazepine (BDZ) Wirkprofil anxiolytisch, zentral muskelrelaxierend, sedativ/hypnotisch (leichte Toleranzentwicklung), antikonvulsiv (starke Toleranzentwicklung) psychovegetative Entkopplung Amnestisch: bei schneller Anflutung ins ZNS, v.a. schnell- und kurzwirksame NICHT antipsychotisch ↑GABA-Konzentration -> Hyperpolarisation -> ↓Erregbarkeit BDZ erhöhen Öffnungswahrscheinlichkeit der Cl--Kanäle Gefahr der Atemdepression nur bei i.v. Gabe hoher Dosen, erhöhtes Risiko bei Schlafapnoe und COPD (Barbiturate: paralysierend und narkotisch; BDZ max. schlaferzwingend) ↑NREM2, ↓REM u. NREM4 -> leichter Schlaf und NREM werden induziert α1-GABA-Rez. sedativ, α2 anxiolytisch,  Einteilung  kurz wirksam/Einschlaf: < 5-8h: schnelle metabolische Inaktivierung mittel/Durchschlaf/Anxiolytika: 10-15h: Lorazepam, Alprazolam: Metabolismus zu inaktivierten Metaboliten (Affektabflachung, Gleichgültigkeit) -> Angsterkrankungen lang/Anxiolytika: > 20h: Diazepam: aktive und inaktive Metabolite: Status epilepticus (Muskelschwäche, Sedierung, Ataxie) UAWs zentrale Dämpfung (Müde, Benommen, ↓Reaktionsvermögen, Ataxie, Stürze), Rebound-Insomnie (v.a. bei Kurzwirksamen), hang over/Tagessedation (v.a. bei Langwirksamen), psychische Abhängigkeit (ausschleichen lassen), paradoxe Erregungszustände (höhere Dosen bei älteren P. mit Zerebralsklerose), Floppy-Infant-Syndrom (Muskelschwäche mit Atemdepression und Trinkschwäche),  anerograde Amnesie, Muskelrelaxation Entzug Angst, Albträume, Rebound-Insomnie, REM-Rebound, Delir, epileptische Anfälle KI Myasthenie, Schlafapnoe, Medikamentenabusus, Alkoholismus, Schwangerschaft, Autofahren, Machinenbedienung, P. die nachts aufstehen Pharmakokinetik orale BV fast 100%, Abbau in Leber CYP3A4 (längere Wirkung bei Leberinsuff.) Leitlinien Anwendung zeitl. beschränken Auswahl nach Potenz Alter des Patienten beachten KIs beachten                                               
• ZZolpidem, Zopiclon Schlafmittel, Nicht-BDZ, BDZ-Rez.-Agonisten über α1-GABA-Rezeptoren (sedativ) Zopiclon HWZ 4-6h, Zolpidem HWZ 2h
• Promethazin Schlafmittel, zentralwirksamer H1-Rez.-Antagonist HWZ > 8h
• ZDie 3 zentralen dopaminergen Systemstörungen zu wenig DA -> Parkinson (nigrostriatal) zu viel DA -> Schizophrenie (mesocortical, mesolimbisch) Prolaktin-Sekretion (tubero-hypophyseal)
• ZHaloperidol, Perphenazin, Promethazin typische Neuroleptika, D2-Antagonisten Einteilung niedr. potent: Clozapin (atypisch) hoch potent: Haloperidol, Perphenazin (sehr starker D2-Antagonismus) typische Phenothiazin-NL: Perphenazin, Promethazin (Antihistaminikum) typische Nicht-Phenothiazin-NL: Haloperidol (keine H1 oder M-Blockade, stark antipsychotisch, nicht sedierend, hohes Parkinosoidrisiko, EPS-Störungen) Wirkung speziell Promethazin: hoch sedativ, viele vegetative Störungen; Perphenazin eher antipsychotisch und EPS-Störungen, Haloperidol stark antipsychotisch und EPS-Störungen
• Neuroleptikawirkung Wirkung (durch Antagonismus an Rezeptoren): auf positv > negativ > kognitive Symptome; antimanisch 1) Beseitigung und Abschwächung produktiver psychotischer Symptome (+)     -> Denkstörungen, Wahnideen, Halluzinationen     v.a. bei hochpotenten "typischen" NL 2) Abschwächung der Negativsymptome schizophrener Erkrankungen (-)     -> Verarmung der Sprache, affektive Verflachung, sozialer Rückzug, Apathie     v.a. atypische NL 3) Sedierung     -> psychomotor. Erregungszustände, affektive Spannung     v.a. niedrig-potente typische und einige atypische NL oder hochpotente + BDZ über D2: mesocortical, mesolimbisch - antipsychotisch (Plus-Symptomatik)               Area postrema (antiemetisch)               Hypothalamus (Hypothermie) über D4: antipsychotisch gegen Minus Symptomatik über 5HT2A: antipsychotisch gegen Minus über α1-adrenerg: zentrale Dämpfung über H1 (Histamin): Sedation über muscarinerge ACh: anti-parkinsonoid UAWs (durch Antagonismus an Rezeptoren) über D2: nigrostriatal - parkinsinoid, EPS, Spätdyskinesien, Dystonie               hypophysiär - Hyperprolaktinämie (Zyklusstörungen, Gynäkomastie, Impotenz) über 5HT2A: Gewichtszunahme, Appetitszunahme, metabol. Syndrom, DM2 über α1-adrenerg: Hypotension, Orthostase, Reflextachyk., Benommenheit, Sedierung über H1 (Histamin): Gewichtszunahme, ↓Krampfschwelle, Sedierung, Schlafinduktion über muscarinerge ACh: trockener Mund, Tachykardie, Obstipation, Akkomodationsstörungen, Harnretention, Gedächtnisstörungen nicht rezeptor-vermittelt: QTc-Verlängerung, Hirnatrophie Indikation akut: paranoid-halluzinator. Syndrom, psychomotor. Erregung, Unruhe, Agitiertheit, Angst, Spannung, Aggressivität (Alternativ zu oder mit Tranquilizern) zeitlicher Verlauf der Wirkung 1. Sedation, antihalluzinator., psychomotor. Dämpfung 2. zunehmende Antriebsdämpfung 3. nach Wochen bis Monaten: Distanzierung von psychotischen Ereignissen    
• ZClozapin, Olanzapin, Risperidon, Quetiapin atypische Neuroleptika, D2- und D4-Rezeptor-Antagonisten Wirkung aus Plus- und Minus-Symptomatik auch bei Therapie-Resistenz gegen typische NL noch wirksam selten oder nie EPS-Störungen (v.a. Spätdyskinesien) anderes Spektrum der Rezeptor-Blockade als typische NL Clozapin das erste atypische NL praktisch keine EPS; wirksam bei Therapieresistenz, gegen Suizidalität; Wirksamkeit bei Negativsympt. fraglich schwach gegen D2, stärker gegen D4 und Serotonin: stark sedierend & anticholinerg, keine Spätdyskinesien Cave: Agranulozytose (Blutbildkontrollen), Sedierung, Hypersalivation, epileptische Anfälle, Orthostase, Tachykardie, Gewichtszunahme, Hyperglykämie Olanzapin stark gegen Serotonin und D2, deutliche vegetative Begleiterscheinungen starke Gewichtszunahme, EPS bei hohen Dosen Risperidon stark gegen Serotonin (Serotonin > α1 >D2 > H1; nicht anti-cholinerg) Gewichtszunahme, EPS in hohen Dosen, RR-Abfall möglich Quetiapin EPS selten, starke Sedierung, Gewichtszunahme
• ZEPS unter NL Häufigkeit je bis 20% Frühdyskinesie in erster Woche, bei hochpotenten typischen NL und Dosissteigerung Therapie: Anticholinergika Parkinosoid 1.-10. Wo, bei hochpot. typ. NL  und Dosissteigerung Therapie: NL-Wechsel, Dosisverringerung, Anticholinergika Akathisie (Bewegungsunruhe): 1.-7. Wo, alle NL Therapie: Dosisreduktion, NL-Wechsel, BDZ, β-Blocker Spätdyskinesien 3 Mo.-3 Jahre, bes. typische, in hohen Dosen atyp., außer Clozapin Therapie: prophylaktisch niedr. Dosen, Clozapin als Alternative
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• ZMalignes neuroleptisches Syndrom seltene, lebensbedrohliche Erkrankung als Folge der NL-Therapie (meist innerhalb 24-72h) -> Akinese, Muskelrigidität, Hyperthermie, Tachykardie, RR-schwankungen Therapie: NL absetzen, intensivstation, periphere Muskelrelaxans (Dantrolen), BDZ, Amantadin
• ZMobus Parkinson Klinik und Pathophysio Akinese Rigor Tremor Bradyphrenie (psychomotor. Verlangsamung, Demenz) ↑Dopamin, ↓Acetylcholin -> Optionen: L-Dopa (Metabolismushemmer) oder D2-Agonisten
• ZL-Dopa (Levodopa), Entacapon, Carbidopa, Selegilin Indikation: M. Parkinson 90% wandert in den GIT, 9% in die Peripherie, nur 1% ins ZNS deshalb in Kombi mit Carbidopa (DDC-Hemmstoff): 10% ins ZNS, weniger UAWS wird die periphere DDC gehemmt, dann bildet COMT mehr 3-O-Methyl-Dopa, welches mit L-Dopa um ZNS-Aufnahme konkurriert deshalb zusätzlich Hemmung der peripheren COMT durch Entacapon und Hemmung von MAO-B durch Selegilin (zusätzlich neuroprotektiv, bilden in sehr geringer Dosis Metabolite wie Metamphetamin und Amphetamin, die wiederum Dopamin und NA freisetzen) UAWs: Übelkeit (↓ durch DDC-Hemmer), Arrythmien (↓ durch DDC-Hemmer), Orthost. Dysregulation, Hyperkinesien, On-Off-Effekte Interaktionen: Vit.-B6 -> ↑DDC-Hemmer-Wirkung                       NL -> ↓Dopa-Wirkung                       MAO-Hemmer -> ↑Dopamin und Noradrenalin Wirkungen: L-Dopa + Carbidopa -> Akinese > Rigor > Tremor                   zusätzlich Entacapon                   zusätzlich MAO-B-Hemmung (Selegilin) Probleme: 50% der P. entwickeln Dyskinesien (Choreatoide, dystone Bewegungen, On-Off-Phasen, asymmetrisch beginnend, Emotionen verstärkend)                 10-30% psychische Störungen (visuelle und akust. Halluz., Pseudohalluz., psychotische Episoden)
• ZApomorphin Dopamin-D2-Agonisten Indikation: M. Parkinson 1. Generation: Ergot-Alkaloide 2. Generation: non-ergot: Schlafattacken (D3-Rez.), UAWs wie Dopa, aber selten Dyskinesien bei ausgeprägten On-Off-Reaktionen: Apomorphin s.c. + Metoclopramid (D2-Agonist +  peripherer D2-Antagonist)
• ZAmantadin NMDA-Rez.-Antagonist schwächt cholinerge, stärkt dopaminerge Wirkung Wirkung auf Akinese + Rigor > Tremor Indikation: oral bei M. Parkinson, medikamentös-induzierte EPS, Infusion bei akinetischer Krise bei M. Parkinson UAWs: GIS, Unruhe, Verwirrung, halluz., bis zu Psychosen Derivat Memantin auch bei M. Alzheimer
• ZBiperiden zentralwirksames Anticholinergikum Wirkung: Tremor > Rigor, kaum auf Akinese UAWs: zentrale anticholinerge: Verwirrtheit, Delirium, Benommenheit, Halluz.            periphere anticholinerge: Mundtrockenheit, Obstipation, Akkomodationsstörungen, Tachykardie           ->  diese verhindern oft Erreichen einer zur erfolgreichen Behandlung der Parkinsonsymtomatik ausreichenden Dosierung
• ZDepression Symptomatik Kardinalsymptome: depressive Stimmung, Antriebsstörung, Verlust der fähigkeit Freude zu empfinden (Anhedonie) Amin-Hypothese: primär zu wenig Serotonin (Stimmung) u./o. NA (Antrieb) Therapie: Vermehrung von Serotonin u./o. NA im synaptischen Spalt durch                - Wiederaufnahmehemmung: TZA, SSRI, SNRI, SSNRI                - Abbauhemmung: MAO-Hemmstoffe (MAO-A)                - vermehrte Freisetzung: präsynaptische α2-Rezeptorblockade nach Depressionstyp: ängstlich - agitiert -> angstlösend, dämpfend, stimmungsaufhellend                ängstlich - gehemmt -> angstlösend, stimmungsaufhellend                apathisch -> stimmungsaufhellend, hemmungslösend, aktivierend angstlösend = anxiolytisch stimmungsaufhellend = thymoleptisch hemmungslösend & aktivierend = thymeretisch endokrin: ↑CRH im Liquor, genau wie ACTH und Cortisol (Dexamethasontest -> fehlende Supprimierung)
• ZImipramin, Amitryptilin, Clomipramin Nicht-selektive Monoamin-Rückaufnahme Hemmer (NSMRI), Trizylische Antidepressiva (TZA) Serotonin u. NA-Aufnahme gehemmt mit vegetativen Begleiterscheinungen Wirkung erst Sedation, dann Anxiolyse, dann Antriebssteigerung (Suizidgefahr), zum Schluss erst Stimmungsaufhellung (2-3 Wo.) Hypothese für verzögerte wirkung: Rezeptor Modulation                    Up regulation: α1 und GABA                    Down regulation: β, α2, Serotonin dirty drugs: in untersch. Maße antag.: α1 -> ↓RR                   H1 -> zentral dämpfend, evtl. Krämpfe                   Muscarin -> anticholinerg UAWs anticholinerg: Cave: Glaukom, BPH; kognitive Störungen verstärkte Katecholaminwirkung Tachykardie, RR-Schwankungen Sedierung, Gewichtszunahme (H1) Errgeung, Delir, Koma Senkung Krampfschwelle Imipramin umgesetzt durch CYP3A4, CYP2C19; v.a. stimmungsaufhellend (thymoleptisch) Amitryptilin nicht aktivierend (thyremetisch) Intox. anticholinerges Syndrom (atropinartig): Therapie mit Physostigmin            delirantes Syndrom, Sopor, Koma            zerebrale Krämpfe (Antiepileptika)            HRST           
• ZFluoxetin, Citalopram, Sertralin selektive Serotonin-Rückaufnahme Hemmer (SSRI) ohne vegetat. Begleitwirkungen Fluoxetin potenter CYP2D6-Inh. Citalopram kein CYP2D6-Einfluss UAWs kaum vegetat. Störungen (kein Antag. an M oder α1-Rezeptor) aber Übekeit und Erbrechen, Kopschmerz, Schwindel, Schlafstörungen, Agitiertheit (evtl. gesteigerte Suizidalität v.a. bei Kindern u. Jugenlichen; Absetzsyndrom nach längerer Anwendung), sexuelle Dysfunktion Intox. (v.a. bei Kombi mit MAO-Inh.) -> pausieren Serotonin-Syndrom: Hyperthermie, Übelkeit, Erbrechen, Verwirrtheit, Unruhe, Tremor, evtl. Krämpfe
• ZVenlafaxin selektive Serotonin/NA-Rückaufnahme Inh. (SSNRI) ohne veget. Begleitwirkungen
• Mirtazapin α2-Adrenozeptor-Antag. H1-antag., Serotonin-antag.
• ZTranylcylpromin, Moclobemid, Selegilin MAO-A-Hemmer (bei Depression) irreversibel: Tranycylpromin MAO-A und -B reversibel: Moclobemid MAO-A irrev. Selegelin: MAO-B (bei Parkinson) nicht dämpfend, extrem aktivierend (thymeretisch) KI: Kombi mit anderen Serotoninsteigernden Substanzen
• ZBupropion =Elontril selektiver DA- und NA-Reuptake-Hemmer auch bei Nikotinentwöhnung
• ZLithium-Salze Indikation Manie - Dämpfung der Erregbarkeit (nach 8-10d)                   Phasen-Prophylaxe (meist Latenz von 6-12 Mo)                   Augmentation von Antidepressiva                   rezidivierende manisch-depressive Phasen Wirkung Hemmung der Inositolmonophosphatase, Glykogensynthase-Kinase-3ß verzögert: ↓Frequenz, Schwere und Dauer der Phasen, mäßig antimanisch, schwach antidepressiv bipolar > unipolar 85% Resorption, ZNS Spiegel bis 24h verzögert, keine Plasmaproteinbindung, > 95% renale Elimination Steady State nach 7d -> 1. Blutspiegelkontrolle (HWZ 24-36h) Kontrollen zunächst wöchentlich, später alle 4-8 Wo. (therap. 0,6-0,8, bei Manie bis 1,0); Krea, Ca2+, EKG (T-Suppression), blutbild, Gewicht Elimination prox. Tubulus wie Na+ -> wenn Plasma Na+↓ -> Li+↑ (Diuretika)                                                          wenn Plasma Na+↑ -> Li+↓ (Kochsalzgabe) UAW feinschlägiger Tremor, Übelkeit, Erbrechen, Polyurie, Gewichtszunahme, Euthyreote Stroma, Muskelschwäche, Abgeschlagenheit, Gedächtnisstörung, Lethargie, Dehydratation, morpholog. Nierenveränderungen, Hypothyreose, parkinsonoid, Koma, EEG: Allgemeinveränderungen und ↓Krampfschwelle Intoxikation (v.a. bei Na+-Vermarmung: Diuretika): Erbrechen, Durchfälle, Krampfanfälle, Koma Interaktionen Diuretika (am besten Schleifen oder K-sparende), NSAID (vermindern Li-Clearance), NL (EPS, neurotox.), Antiarrythmika (Reizleitung)
• ZAntidepressiva Indikationen x Nicht nur bei Depressionen! x schizoaffektive Psychose: im Kombi mit Antipsychotika x bipolare Erkrankung: Kombi mit Li o. Antipsychotika (v.a. bei Typ I) x prim. Angststörungen  - Panikstörung/Agoraphobie: SSRI, SSNRI, TZA, evtl. BDZ - generalisierte Angstst.: SSRI, SSNRI, TZA - soz. Phobie: SSRI, SSNRI (Moclobemid) - meist nicht notwendig, evtl. SSRI - Angst und Depression gemischt: SSRI, NSRMI x prim. Zwangstörung SSRI (Clomipramin) x Kombi mit kognitiver Verhaltenstherapie    SSRI, BDZ x PTSD x Spannungskopfschmerz: Amitryptilin, Imipramin, Clomipramin x chron. Schmerz: TZA + NSAIDs oder Opioide o. NL
• ZPathophysiologie der Depression genetische, epigenetische und Umweltfaktoren chron. Stress (psychosoz. und biolog.), endokrine Veränderungen entzündl. Faktoren Veränderungen von zirkadianer Rhythmik und Schlaf (↑REM, ↓slow-wave) Beteiligung Serotonin und NA (depressionsauslösende Wirkung von Reserpin, Propanolol) gestörte Neurogenese, Plastizität, reduziertes Volumen (u.a. des Hippocampus)
• ZAntidepressiva Therapierichtlinien SSRI sind Mittel der ersten Wahl ggf. TZA nach Antriebsverhalten u. gewünschter Sedierung (gehemmt Imipramin, ängstlich agitiert Amitryptilin) Auswahl nach Begleiterkrankungen und KI Dosierung: einschleichend v.a. TZA, SNRI                  genügend hoch, ausreichend lange zu beachten: verzögerte Wirkung, Suizidgefahr, Umschlag der Manie Ansprechen 35-75%, Placebo 25-33% (bei 50% keine vollst. Remission) bei Therapieresistenz: Compliance, Dosis korrigieren, Plasmaspiegel bestimmen, Umstieg auf andere Antidepressiva, Kombi mit Li, Kombi mit anderen Mood stabilizern (Quetiapin), Kombi mit Schlafentzug, EKT, evtl. mit Antipsychotika, Schilddrüsenhormon T3, Östrogen
• ZKetamin exper. Antidepressivum nicht-komp. NMDA-Antag. akut antidepressivevtl bei therapieresistenter Depression
• ZValproat, Lamotrigin, Carbamazepin Antiepileptika Ind: affektive Störungen (Erhaltungstherapie)
• ZNeuroleptika Indikationen Schizophrenien Manie, bipolare organisch bedingte psychotische Syndrome u. Störungen: Anwendung mit erheblichen Risiko: Verwirrtheit, Alkohol-Delir (BDZ) Neuroleptanalgesie (mit Opioid) Ch. Huntington (Haloperidol) Tourette-Syndrom (Haloperidol) Nausea, Emesis
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• ZSchizophrenie Symptome Positivsympt.:Wahnvorstellungen, Halluz., formale Denkstörungen (zerfahrenes denken), bizarres Verhalten Negativsymptome: Affektverflachung, Alogie (Sprachverarmung, Antwortlatenz), Apathie (Avolition), Anhedonie, störung des Sozialverhaltens kognitive Störung: Geschwindigkeit der Verarbeitung, Aufmerksamkeit/vigilanz, Arbeitsgedächntis, verbales lernen, logisches Denkvermögen und Problemlösung, soziale kognition Antipsychotika wirken auf: Positiv >> Negativ >> kongitiv
• ZPsychose Pathophysiologie Dopaminhypothese: Überfunktion des mesolimbische und unterfkt. des mesocorticalen Systems Glutamathypothese: Verlsut der GABA-Interneurone, glutamerge Unterfkt., Positiv-/Negativsympt. auslösend: - Dopamin (Amphetamin, Cocain, L-Dopa, DA-Agonisten) - Glutamat (NMDA-Antagonisten wie PCP o. Ketamin) - Serotonin (LSD, Psilocybin)
• ZSedativa, Hypnotika, Anxiolytika Indikation bei Unruhe/Erregungszustände, Prämedikation, Schlafstörungen, Angsterkrankungn, Epilepsie (akut bei Krämpfen), Delir Auswahl nach Wirksamkeit und UAWs Therapeut. Breite, Atemdepression, Abhängigkeitspot., Pharmakokinetik        -> BDZ o. BDZ-Rez.-Agonisten zu bevorzugen
• ZPregabalin GABA-Analogon, Antikonvulsivum

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