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Pharmakologie (Fach) / 1.1 Analgetika (Lektion)

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• ZSchmerzentstehung neuropathisch, physiolog, Entzündung -> Mediatoren: H+, K+, Histamin, Serotonin, Kinine, Prostaglandine) -> Erregung Nozizeptoren -> Weiterleitung ZNS
• ZAngriffspunkt der Analgetika Opioid-Analgetika hemmen Glutamat-Freisetzung an C oder Aδ-Nervenfaser (physiologisch) Nicht-Opioid/NSAIDs hemmen schmerz-sens. Mediatoren (Entzündung) Antiepileptika hemmen C- oder Aδ-Nervenfaser (neuropathisch)
• ZEinteilung Kopfschmerzen Primär: Migräne, Cluster, Spannungskopfschmerz Sekundär: nach Trauma, intrakranielle Tumoren, Blutungen, usw.
• ZMigräne Epidemiologie 18 Millionen Menschen in Deutschland Frauen 3x häufiger als Männer
• ZPathophysiologie der Migräne Phase 1: Beginn            Trigger, Ungleichgewicht zw. Neurotransmittern Phase 2: Aura            ↑Serotonin-Ausschüttung -> Vasokonstriktion            Entzündungspeptide werden ausgeschüttet (Substanz P, CGRP) -> Vasodil.            vegetative Ausfallerscheinungen Phase 3: Schmerz             Serotonin fällt als Gegenspieler der Vasodilatation weg           
• ZTherapien mit 5-HT-Modulatoren Antagonisten -> Prophylaxe Agonisten -> Akutbehandlung (bei Tachyphylaxie)
• ZAkutbehandlung Migräne Antiemetika: gegen Brechreizsteigerung und Steigerung der MDT-Peristaltik (Domperidon, Metoclopramid i.v. o. Zäpfchen) Schmerzbehandlung:          - leicht-mittelgradig: NSAIDs: ASS, Ibuprofen, Diclofenac, Naproxen                                        nicht-saure-antipyretische: Paracetamol, Metamizol                 -> Hemmung der neurogenen Entzündung, Eingriff ins nozizeptives System          - schwer: selektive Serotonin-Rez.-Agonisten: Triptane                 -> Vasokonstriktion, Hemmung der Vasodilatation
• ZASS, Ibuprofen, Diclofenac, Naproxen, Piroxicam, Indometacin saure antipyretische-antiphlogistische Analgetika (NSAISs) COX1-selektiv: ASS (irreversibel) der Rest nicht COX-selektiv kurz wirksam: ASS, Ibuprofen, Diclofenac, Indometacin lang wirksam: Naproxen, Piroxicam ASS Indikationen von ASS: Schmerzen, Fieber, Rheuma, Thrombozytenaggregationshemmung, Thrombose-, Schlaganfall-, Herzinfarktprophylaxe            ASS hemmt COX 1 und 2 (v.a. COX1), Wirkdauer ist Lebensdauer eines Erys            ASS Wechselwirkungen: Phenprocounom, Glibenclamid, Furosemid, ACE-Hemmer            durch first pass nur 1/2 wirksam, Thrombozytenhemmer            UAWs: übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Blutungen, Magen- und Darmulcera, Analgetika-Asthma, Haut-Ekzeme, Photosensibilität, Tinnitus, Hörstörungen, Erytheme, Urtikaria, Harnsäureretention,                     Ödeme, Hypertonie, Nierenschäden, Na+-Retention, Reye-Syndrom (Kinder unter 12 Jahre), Wehenhemmung, vorzeitiger Verschluss Ductus arteriosus botalli Diclofenac: UAWs:  Magen- und Darmulcera, Kopfschmerzen              Indikation: Chron. Arthritis, Arthrose Indometacin: Indikation: M. Bechterew, akute Gicht, Pädiatrie: Verschluss des Ductus Botalli             UAWs: Kopfschmerzen, Magen- und Darmulcera Ibuprofen UAWs:  geringstes Risiko für GIS, Magen- Darmulcera, verdrängt ASS von COX-Bindungsstelle (keine gleichzeitige Einnahme)             Indikation: akute Schmerzen             gut lösliches Salz, tmax=0,5h, früher Wirkeintritt, relativ COX1-selektiv, aber nur transiernte Hemmung             aber Störung des Gleichgewichts: erhöhte Thrombosegefahr Naproxen: UAWs: Magen- und Darmulcera (häufig)           Indikation: chron. Schmerzen, wirkt länger als Ibuprofen Piroxicam: v.a. bei Rheuma (sehr lange Wirkung)
• ZParacetamol, Metamizol Nicht-saure antipyretische Analgetika, nicht antiphlogistisch Paracetamol: Indikation: mäßige Schmerzen, Fieber        WM: hemmt COX2 im ZNS               bildet Arachidonsäureaddukt N-Arachidonoylphenolamin, das als Cannabinoid wirkt        UAWs: Vergiftungen (Leberschäden), verkürzte Lebensdauer der Erys, Gefahr von Nierenschäden        Antidot: N-Acetylcystein oder Methionin Metamizol Indikation: akute starke Schmerzen, Kolliken, Tumorschmerz, Fieber, das auf andere Maßnahmen nicht anspricht        Mechanismus nicht klar, u.a. COX-Hemmung im Rückenmark und CB1-Antagonist, zusätzlich spasmolytisch        UAWs: Anaphylaktischer Schock, Agranulozytose, straker Blutdruckabfall                   bei zu schneller Injektion der hyperosmolaren Lösung: Schock (anaphylaktische Reaktion, Schwindel, Übelkeit, Benommenheit, Tachykardie, Blutdruckabfall, Ödem, Bronchospasmen)                   Rotfärbung Harn ohne Krnakheitswert         Interaktion mit ASS, Ibupropfen, Naproxen           
• ZMigräne Kombinationspräparate Paracetamol + Metoclopramid UAWs: Schwindel, Diarrhoe, Müde, Unruhe, Angstzustände
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• ZSerotonin-Rez.-Agonisten nicht-selektiv: z.b. LSD selektiv: 5-HT1A              5-HT1B/1D: Triptane              5-HT2: Mirtazapin              5-HT4
• ZMirtazapin 5-HT2-Agonist
• ZSumatriptan 5-HT1B/1D-Agonist gehört zu Gruppe 1 der Triptane: schneller Wirkeintritt, kurze Wirkdauer (s.c., Autoinjektion) Gruppe 2: langsamer Eintritt, mittlere Dauer Gruppe 3: langsamer Eintritt, lange Dauer UAWs: Engegefühl in Brust und Hals, Parästhesien der unteren Extremitäten, Kältegefühl, Lokalreaktion der Einstichstelle Cave: bei Gabe von Antidepressiva wie SSRIs droht Serotonin-Syndrom
• ZMigräne Prophylaxe Indikationen > 3 Migräne Attacken pro Monat Attacken länger als 72h geringes Therapieansprechen Zunahme der Frequenz lang-anhaltende Aura
• ZPropranolol, Metoprolol β-Blocker Indikation: Migräne-Prophylaxe UAWs: Schwindel, Hypoglykämie, Bronchospasmen, Bradykardie, Müde, Schlafstörungen, GIS, Impotenz
• ZProphylaxe der Migräne β-Blocker Ca2+-Kanalblocker Antiepileptika
• ZValproat/Valproinsäure Antiepileptikum Migäneprophylaxe Blockade von spannungsabhängigen Na+-Kanälen und Hemmung der damit verbundenen neurogenen Transmitterausschüttung UAWs: müde, Schwindel, Tremor, Haarausfall, Leberfunktionsstörung
• ZTopiramat Antiepileptikum I: Prophylaxe Migräne hemmt übermäßige Erregung der sensiblen Nerven durch Blockade der AMPA-Rez. ↓EPSP Aktivierung der GABA-Rez.: ↑IPSP Inaktivierung der spannungsabhängigen Na+-Kanälen -> Schmerzweiterleitung wird gehemmt UAWs: müde, Konzentrationsstörungen, Psychosen, Gewichtszunahme
• ZCelecoxib nicht-saures antipyretisches, antiphlogistisches Analgetikum COX2-Hemmer (Coxibe): ↓Inflammation, ↓PGI2, aber noch Thromboxan (COX1) -> thromboembolisch Indikationen: Osteoarthrose, chron. Polyarthritis UAWs: Dyspepsie, Oberbauchbeschwerden, Knöchelödeme, Infektion der oberen Atemwege, thrombo-embolische Komplikationen Interaktionen: verringert antihypertensive Wirkung der ACE-hemmer, schwächt diuretische Wirkung von Furosemid und Thiaziddiuretika KI: KHK, zerebrovask. Erkrankungen, HI NYHA II-IV eingeschränkt: Risikofaktoren für kardiovask. Ereignisse, pAVK Cave: bei Herz-Kreislauf-Erkrankung nur in Kombi mit ASS
• ZSymptome der Entzündung Schmerz, Funktionsverlust, Rötung, Schwellung, Wärme akut: Erregung nicht-sensibilierter prim. Nozizeptoren Entzündung: Erregung sens. prim. und zentraler Nozizeptoren
• ZCOX-Isoformen physiolog. Stimulus -> COX-1(konstitutiv) -> Thromboxan (TxA2), Gefäße (PGI2), Magen, Niere (PGE2) Entzündung -> COX-2 (induzierbar) -> Prostaglandine -> Entzündung, Schmerz, Fieber Physiolog. Stimulus -> COX-2 (konstitutiv) -> Prostaglandine -> Rückenmark, Niere, Uterus, Wundheilung
• ZWHO-Stufenschema zur Schmerzbehandlung Stufe 1: NSAIDs, COX2-Hemmer, Paracetamol, Metimazol Stude 2: schwache Opioide (Tilidin, Tramadol, Codein), BtMVV frei Stufe 3: starke Opioide (Fentanyl, Morphin), BtMVV pflichtig keine Kombi von Stufe 2 und 3
• ZUnterschiede Opioide und Opiate Opioide sind Derivate der Opiate Opiate: z.B. Morphin, Codein (durch Ersatz der OH-Gruppe reduzierte Wirkung) Opioide: teilsynthetisch: Heroin (Wirkung durch Acetylierung erhöht)              vollsynthetisch: Tilidin, Tramadol, Methadon, Pethidin, Piritramid, Fentanyl Naloxon, Naltrexon: Verlängerung hebt Wirkung auf -> Opioid-Antagonisten
• Znicht analgetische zentrale Wirkungen der Opioide Euphorie, Sedierung, Hypnose, Anxiolyse, Hypothermie, Hustenreflex, Pro-/Antiemesis, Bradykardie, ↓Blutdruck, Hemmung der Freisetzungshormone des Hypothalamus, Muskelrigidität, Krämpfe, Miosis, Atemdepression
• Zpeiphere Wirkungen der Opioide Magententleerung, Obstipation, Gallenflussstörung, Harnverhalt, Wehenschwäche (Uterus-Sensitivität für Oxytocin↓), Histaminfreisetzung, Hautreaktionen, Bronchokontriktion, ↓Blutdruck
• Codein, Tramadol, Tilidin, Pethidin, Piritramid, Morphin, Buprenorphin, Fentanyl, Methadon, Pentazodin Opioide nach Wirkstärke schwach: Codein, Tramadol, Tilidin (fallen nicht unter BtMVV, stufe 2) Tilidin feste Kombi mit Naloxon, Wirkdauer 3-4h            nicht unter BtMVV, Stufe 2 Tramadol i.v. möglich, ist auch serotonin-Wiederaufnahmehemmer (vgl. SSRI), zusätzlich Co-Analgetisch, WD 4-6h             UAWs: Serotonin bindet an Area postrema: Übelkeit, Erbrechen (10%) häufiger als bei anderen schwachen Opioiden             Interaktion mit SSRI, MAO-I -> Serotoninsyndrom Codein lange Wirkdauer, verwendung auch als Antitussivum, WD 8-12h stark: Pethidin, Piritramid, Morphin, Methadon (Stufe 3) Pethidin Wirkdauer 2-4h, gering spasmogen, wenig Obstipation              Indikation: Schüttelfrost Piritramid WD 4-6h, weniger UAWs als Morphin, v.a Nausea und Erbrechen              Indikation: nur in Deutschland, gängiges Analgetikum nach OP Morphin WD 2-4h, 30% BV, Tabletten, Injektion, Retard Methadon WD 2-4h, 100% BV, gut oral, bei längerer Gabe HWZ nur noch 1-1,5h               Indikation: Substitutionstherapie sehr stark: Buprenorphin, Fentanyl (Stufe 3) Buprenorphin: Partialagonist an μ, Antagonist an κ: weniger schwerwiedene UAWs (Atemdepression), weniger Dysphorie durch κ, nur schwer durch Naloxon antagonisierbar oder durch ander Opioide                 verdrängbar, geringere max. Analgesie Fentanyl: WD 30min (nach 4min), günstiger Standard in Anästhesie, schwer steuerbar (hohe kontext-sensitive HWZ) nach Rezeptor (Antagonismus: Naloxon, Naltrexon) μ: Morphin, Buprenorphin -> Analgesie (suprasoinal), Euphorie, Sedierung, Miosis, antitussiv, Bradykardie, Abhängikeit, Atemdepression (μ2), Erbrechen, Obstipation δ: Morphin -> Analgesie (spinal), Atemdepression, Verhaltensänderungen, Obstipation κ: Morphin -> Analgesie (spinal), Dysphorie, Sedierung (zusätzlicher Antagonismus: Buprenorphin)
• ZNaloxon, Naltrexon Opioid-Antagonisten Naloxon HWZ 3-4h Indikationen:           parenteral als Einzelsubstitution: Antidot bei Opioid-intoxikationen, Aufhebung der Atemdepression nach OP           oral in Kombipräparaten: hoher first pass: Vermeidung Opioid-Missbrauch (mit Tilidin), Prophylaxe der Obstipation Naltrexon HWZ 9-24h, WD 72-108h oral verfügbar, Indikation: Unterstützung bei Opioid-Entzug
• Therapieschmema OIC Basismaßnahmen: Ballaststoff, ausgeglichener Flüssigkeitshaushalt dann: Laxantien dann: periphere Opioid-Rez.-Antagonisten (PAMORA)
• ZCo-Analgetika/Adjuvantien 1. Unterstützung der Analgesie 2. Behandlung der UAWs von Analgetika Wichtig: Aufklärung der Patienten über den Einsatz und die Wirkungsweise         Hauptindikationen liegen meist in anderen Bereichen (Antidepressiva, Antikonvulsiva)         fehlende Aufklärung, kann beim Lesen der Beipackzettel falscher eindruck entstehen (Mein Arzt hält mich für depressiv)
• ZAnalgetika und Co-Analgetika bei neuropathischen Schmerzen Nicht-Opioide NSAIDs: wirksam -, da Schmerz von nerv selbst ausgeht, verstärken Prostaglandine den Schmerz nur Opioide Tilidin, Tramadol, Morphin: wirksam +-, verändern Schmerzwahrnehmung, inhibieren Schmerzumschaltung im RM, aktivieren absteigendes antinozizeptives System Antidepressiva TZA >> SNRI >> SSRI: wirksam ++, verändern Schmerzempfinden, Amitryptilin zusätzlich Na+-Kanalinhibtion Topische Ther. Lokalanästhetika, Casaicin: wirksam ++, inhibieren Schmerzweiterleitung, Desensibilisierung der TRPV1-Rez. Antikonvulsiva Na+- und Ca2+-Kanalhemmer: wirksam +++, inhibieren Schmerzweiterleitung im Nerven Cannabinoide wirksam ??, müssen noch weiter untersucht werden
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• ZCo-Analgetika zur Behandlung von Analgetika-UAWs Opioid-Therapie: Emesis (transient), Obstipation (permanent) Antiemetika Prokinetika: Metoclopramid, Domperidon Antihistaminika: Dimenhydrinat 5HT-Antagonisten: Ondansetron Neuroleptika: Haloperidol Glucokortikoide: Dexamethason Laxantien Macrogol und Lactulose -> Dauermedikation Bisacodyl -> kurze Einleitung
• ZOpioid-Entzug 7-10d Dysphorie, Rastlosigkeit, Gähnen, Schlaflosigkeit, Rhinorrhoe, tränende Augen, Mydriasis, Piloerektion (Gänsehaut), Myalgie, Arthralgie, Nausea, Erbrechen, abdominelle Krämpfe, Diarrhoe, Blutdruckerhöhung, Tachykardie
• ZPathomechanismus der Toleranzentwicklung Opioid-induzierte Hyperalgesie Rezeptor-Desensibilierung, Internalisierung weniger Resensibilierung, Recycling Induktion der Adenylat-Zyklase und PKA

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