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Labormedizin (Fach) / Hämatologie (Lektion)

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• Was ist Haptoglobin und Welche Aufgabe hat es? Was bedeutet ein erniedrigtes Haptoglobin? Transportprotein von Hämoglobin nach Abbau im RES. Haptoglobin wird in der Leber gebildet. Es gibt 3 Phänotypen mit unterschiedlicher alpha und beta Kette. Messung durch Nephelometrie oder Immunturbidimetrie. Erniedrigt: Hämolyse. Empfindlichster Marker für Hämolyse.
• Hämolyse: Ab wann sichtbar? Ursachen? Typischer Befund? Ab 150-300 mg/l ist eine zunehmende Rotfärbung des Serums/Plasmas sichtbar. In vitro: Lange Stauung, dünne Nadel, starke oder zu späte Zentrifugation, Erhitzen/Abkühlen, Transportbedingungen. In vivo: Mechanisch (Herzklappen), Autoimmunhämolytische Anämie, Transfusionsreaktion, Rhesusinkompatibilität (MHN), toxisch (Gift, Parasiten, Bakterien), Mikroangiopathien (HUS, TTP), Membrandefekte (Kugelzellanämie), Störung der Hämoglobinsynthese (Thalassämie, Sichelzellanämie), Enzymdefekte (G6PDH-Mangel), PNH, Korpuskuläre/ extrakorpuskuläre, intravasale/ extravasale, angeborene/ erworbenen Ursachen. Haptoglobin erniedrigt, LDH, Kalium, GOT erhöht. Ebenfalls erhöht GPT, Bilirubin ges., Retikulozyten, Eisen, freies Hb und Hämopexin. AP und y-GT bei starker Hämolyse vermindert.
• Anämie: Definition? Formen? Häufigkeit? Diagnostik? Männer <13 g/dl. Frauen <12 g/dl. Mikrozytär, normozytär und makrozytär sowie hypochrom, normochrom und hyperchrom. Häufigste ist die mikrozytäre Anämie des Eisenmangels gefolgt von Anämie im Rahmen von Neoplasien. KBB/GBB mit Hb, MCV, MCH, MCHC. ggf. Retikulozyten (Ret-He). Bei V.a. Eisenmangel: Ferritin + CRP.
• Bei welchem Parasiten wird ebenfalls ein starker Vitamin B12-Mangel beobachtet? Fischbandwurm
• Ab welchem Ferritinwert besteht der Verdacht auf eine Hämochromatose? Folgeerkrankungen der Hämochromatose? >300 µg/l und Transferrinsättigung >50% (Frauen >45%) Abklärung mittels HFE-Gen bestimmung. Folgen: Leberzirrhose, HCC, Milzvergrößerung, dunkle Hautpigmentierung, Diabetes mellitus, Kardiomyopathie.
• Fallbeispiel: Frau mit Schwangerschaftshypertonie und jetzt festgestellter Anämie und Thrombozytopenie. Zusammenhänge? Weitere Diagnostik? Therapie? V.a. Präeklampsie (= Hyperonie + Proteinurie) V.a. HELLP-Syndrom (= Hämolyse, erhöhte Transaminsaen, Thrombozytopenie) Hämolyse: Haptoglobin, Bilirubin ges., LDH. Gerinnung: Quick, PTT. Leberwerte: GOT, GPT, y-GT. Niere: Creatinin, Gesamteiweiß im Urin. Therapie: Notfall! Blutdrucksenkung, Antikonvulsive Therapie, Entbindung ab 34 SSW.
• Definition Porphyrie Aufbau Pophyrinring? Arten der Porphyrie? Abbauweg des Häm/Erys? Bedeutung in der Arbeitsmedizin? Screening möglich? Präanalytik? Stoffwechselerkrankung: Häm-Synthese-Störung. Porphyrine bestehen aus 4 Pyrrol-Ringen. Akute und nicht akute Porphyrien oder Eryhtropoetische Prophyrie (kongenitale erythropoetische, erythropoetische). Hepatische Porphyrie (akute hepatische, intermittierende, cutanea tarda, variegata, hereditäre). Sekundäre Porphyrie (Alkohol, Vergiftung, Medikamente, Bleivergiftung, Hämochromatose, Hämolytische Anämien, Leukämien, Bilirubintransportstörung) Abbau der Erys im RES (Abspaltung des Globinteils und Zerlegen in Aminosäuren). Häm-Anteil wird durch Häm-Oxygenase zu Biliverdin gespalten. Die Biliverdin-Reduktase baut es dann zu Bilirubin ab. Bilirubin gelant an Albumin gebunden zur Leber und wird dort mit Glucoronsäure konjugiert (wasserlöslich) und kann über die Galle ausgeschieden werden. Im Darm erfolgt der Abbau zu Urobillinoen und Sterkobillinogen. Ein geringer Teil wird reabsorbiert und renal ausgeschieden. Arbeitsmedizin: Bleivergiftung. Bestimmung von ALS (Aminolävulinsäure) und Porphobilinogen und Gesamtporphyrine im Urin. Basophile Tüpfelung der Erys. Screening: Porphyrine im 24h-Sammelurin erfasst alle außer Protoporphyria erythropoetica (dafür Ferrochelatase im Stuhl bestimmen). Präanalytik: Lichtgeschützte Verpackung!
• Blutbild von Patient mit pathologischer Linksverschiebung: Differentialdiagnosen? Was erwarten sie bei CML im Blutbild? Welche Diagnostik? Zellen: Myeloblasten, Promyelozyten, Metamyelozyten, Myelozyten In den meisten Fällen Ausdruck einer hämatologisch-onkologischen Erkrankung: myeloproliferative Erkrankungen akute Leukämie Knochenmarkinfiltration bei malignen Tumoren und Lymphomen extramedulläre Hämatopoese CML: oft sehr starke Leukozytose, alle myeloischen Zellreihen erhöht, Basophilie (Stadienabhängig), Hb niedrig, häufig Thombozytose ggf. Thrombopenie, LDH und Harnsäure erhöht. Müdigkeit, B-Symptomatik, abdominelles Unbehagen (Splenomegalie durch extramedulläre Blutbildung), Blaue Flecken. Im KM: Je nach Stadium. Chronische Phase: Blasten <10% danach Akzelerationsphase und bei Blastenkriese >20% Blasten. Hiatus leukämicus. Immunzytologie/ Durchflusszytometrie In 90% der Fälle ist eine Tranlokation (9;22) / Philadelphia-Chromosom nachweisbar. Die Folge ist eine Expression des onkologischen Fusionsproteins BCR-ABL, das eine Tyrosinkinaseaktivität besitzt, welche ständig gesteigert ist und zur gestörten Regulation, Differenzierung und Apoptose der myeloischen Zellen führt. Multiplex-PCR auf BCR-ABL-Transkripte als Ausgangspunkt der Therapieverlaufskontrollen Behandlung, nach 3 Jahren Rezidiv unter Imatinib -> was nun -> absetzen, umsetzen, ggf. wieder sequenzieren
• Was ist die 3er Regel? Was kann man an ihr erkennen? Plausibilitätskontrolle: Erythrozytenzahl x 3 = Hb Hb x 3 = Hämatokrit Sind diese Verhältnisse verschoben spricht das für einen Messfehler. Häufig bei Kälteagglutininen.
• Wie funktioniert die Impedanzmessung? Wie funktioniert die Durchflusszytometrie? Mit welcher Färbung wird der Blutausstrich gefärbt? Mit welcher Färbung färbt man Retikulozyten? Grundprinzip: Hydrodynamische Fokussierung mit einem Mantelstrom werden Zellen voneinander getrentn und können im Messbereich gemessen werden. Impedanzmessung: Die Zellten treten durch eine öffnung an der Gleichstrom fließt. Jede Zelle bewirkt eine Wiederstandserhöhung die als Impuls registriert wird. Der Wiederstand ist von der Größe der Zellen abhängig. Durchflusszytometrie: Die Zellen treten durch einen Laserlichtstrahl und bewirken eine Vorwärtsstreuung (Zellgröße) und Seitwärtsstreuung (Granulation/Zellkern) durch ihre Intrazelluläre Struktur. Das Ergebnis ist ein Scattergramm/Dotplot in dem die Zellen als Cluster/Punkte zweidimensional dargestellt werden. Es gibt die Möglichkeit die Zellorganellen mittels Fluoreszenz zu färben. Blutausstrich: Pappenheimfärbung (May-Grünwald-Lösung + Giemsafärbung) Retikulozytenfärbung: Brillantkresylblaufärbung
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• Thalassämie Formen? Laborwerte? Rezessiv vererbte, verminderte Synthese von Hämoglobinketten α oder ß. a-Thalassämie (Südostasien):  4 Allele betroffen Hydropsfetalis 3 Allele betroffen: HBH-Krankheit, schwere Anämie 1 oder 2 Allel betroffen: keine klinik, leichte Anämie ß-Thalassämie (Mittelmeerraum): 2 Allele betroffen (T. major): Schwere Anämie, Hepatosplenomegalie, transfusionbedürftig, extramedulläre Blutbildung mit Knochendeformitäten (Schädel)1 Allel betroffen (T. minor): keine Klinik, milde Anämie Viele kleine Erythrozyten. Targetzellen. Mentzer-Index: MCV/Erythrozyten = <13
• DD Thombozytopenie Thrombozytenzahl <150.000/µl. Ab <50.000/µl Spontanblutungen (Petechien). Ab <10.000/µl lebensgefährliche Spontanblutungen. Artifiziell durch EDTA. Nachweis von Aggregaten. Hämatologische Grunderkrankung HELLP-Syndrom in der Schwangerschaft Disseminierte intravasale Gerinnung Immunthrombozytopenie ITP / M. Werlhof: Isolierte Thrombozytopenie durch Autantikörperbildung (meist IgG, meist gegen Glykoprotein GP IIb/IIIa). Häufigste immunologische Thrombozytopenie. Häufig nach viralem Infekten (auch Medikamente, Autoimmunerkrankungen), Akute ITP in 80% Spontanremission nach 3-6 Monaten. Schwere Blutungen sind selten. Diagnostik: Nachweis von Thombozyten-AK (MAIPA). Therapie: Glukokortikoide, Immunglobuline. TTP / M. Moschkowitz: Meist durch Autoantikörper erworben oder hereditäres Defizit der von Willebrand Faktor spaltenden Metalloprotease ADAMTS13.Wechselnd neurologische Ausfälle, häufig Fieber und NierenfunktionsstörungBildung von abnorm langen von-Willebrandmonomeren  und Thrombosierung der kleinen Gefäße, Anämie mit Nachweis von Fragmentozyten durch Zerstörung der Erythrozyten an lange Fibrinfäden Labor: Anämie, Thombozytopenie >20, Fragmentozyten, ADAMTS13 Aktivität vermindert, Nachweis von ADAMTS13 Antikörpern. Therapie: Plasmapherese und FFP-Gabe HIT (Heparin induzierte Thromozytopenie) HIT I (nicht immunologisch): Vorübergehende Verminderung der Thrombozytenzahl <30% bei etwa 25% der therapeutisch heparinisierten Patienten ohne Krankheitswert. Heparin bindet an die Plättchen und induziert teilweise eine Aggregation, die spontan wieder abklingt. HIT II (Antikörperbedingte Arzneimittelreaktion): Antikörperbildung gegen Komplex aus Heparin und Plättchenfaktor 4, die mit Thrombosen und Embolien einhergeht. Thrombozytenabfall auf 50% des Ausgangswertes 5-10 Tage nach Beginn der Heparintherapie. Bei Reexposition erfolgt der Thrombo-Abfall schneller! Diagnostik: VierT-Score, Schnelltest HIT ELISA, HIPA-Assay (Gewaschene Testthrombozyten werden mechanisch in Anwesenheit von Heparin und Patientenserum zur Aggregation gebracht. Therapie: Heparin absetzten, Antikoagulation mit Lepirudin, Argatroban, Danaparoid, Marcumar Hämolytisch urämisches Syndrom (HUS): Überwiegend Kleinkinder und Jugendliche betroffen. Nach Infektion mit Verotoxin (Shigatoxin) bildenden EHEC, Shigella disenterica oder Citerobacter freundii. 30% der Patienten haben keinen Durchfall.  Schädigung der Nierenepithelzellen, dadurch Freisetzung von Zyokinen und thrombophilen Substanzen. Entstehung von Mikrothromben, anhaltende Komplementaktivierung und fibrinreiche plättchenarmen Mikrothromben. Meist besteht ein Faktor-H-Mangel (Inhibitor der Komplementaktivierung). Diagnostik: Nierenversagen, Fragmentozyten, Targetzellen, Sphärozyten, Tränentropfenzellen, LDH und Retis erhöht, häufig neutrophile Leukozytose. Shiga-Toxin Nachweis im Stuhl. Therapie: Plasmapherese, ggf. Dialyse, Steroide.
• Eisenmangelanämie. Welche Parameter? Vor- und Nachteile? Welche sind unabhängig von Entzündung? Ret-He reagiert schnell bei Eisen bzw. EPO Gabe. Erniedrigt schon bei latentem oder funktonellem Eisenmangel. Unabhängig von Entzündungen. Gut zur Differenzierung Einsenmangelanämie oder Anämie der chronischen Erkrankung. Ferritin + CRP (akute Phase Protein) Transferrin + Eisen -> Transferrinsättigung. + CRP (Anti-Akute-Phase Protein!) Transferrin erhöht bei Eisenmangel aber auch in der Schwangerschaft. Reagiert erst wenn Eisenreserven erschöpft sind. Eisen hat starke Schwankungen im Tagesverlauf. Löslicher Transferrinrezeptor (sTfR). Maß für zellulären Eisenbedarf. Erniedrigt schon bei latentem oder funktonellem Eisenmangel. Unanbhängig von Entzündungen. Gut zur Differenzierung Eisenmangelanämie und Anämie der chronischen Erkankung.
• Farbkopien Blutausstrichen: Blasten à ALL. Einteilung der Leukosen, welche weitere Abklärung außer Mikroskopie, was sieht man im Knochenmark. Fragen zu Zytochemie Einteilung Leukosen = Leukämien: Akute lymphatisch Leukämien (B-, T-Zell, undifferenziert) Akute myeloische Leukämien (myeloblastär, promyelozytär, myelomonozytär, monozytär, eosinophil, basophil, erythrozytär, megakaryozyär, unklassifiziert) Chronisch lymphatische Leukämie Chronisch myelozytäre Leukämie Lymphome Myeloproliferative Erkrankungen Weitere Diagnostik: Zytomorphologie/Zytochemie Immunphänotypisierung (T- oder B-ALL, prognostische Marker, Zielstrukturen für Therapie) Molekulargenetik BCR-ABL, KMT2A-AFF1, u. a. Minimale Resterkrankung (Einsendung von Primärmaterial) Zytogenetik und Molekularzytogenetik zum Nachweis einer t(9;22); t(4;11), u. a. Knochenmark: Massive Infiltration Zytochemie: Pappenheim-Färbung (Giemsa- & May-Grünwald-Färbung): Übersichtsfärbung. PAS (=Periodic-Acid-Schiff): Nachweis von glykogenhaltigen Zellen (z.B. bei Erythroleukämie) (Myelo-)Peroxidase (POX): Nachweis granulozytär differenzierter Zellen Saure Phosphatase (SP): Charakterisierung neoplastischer lymphatischer Zellen (z.B. T-ALL) Eisenfärbung /Berlin-Blau: Eisengehalt im KM, Ringsideroblasten bei Sideroblastischer Anämie bzw. Myelodysplastischem Syndrom.
• Farbkopie Blutausstrich: Gumprechtscher Kernschatten und viele Lymphos à CLL. Klinik, Einteilung, Stellenwert der KM-Biopsie, Welche Labormarker kann man noch nutzen. Klinik: Sehr lange asymptomatisch. Lymphadenopathie, Spleno- und Hepatomegalie, B-Symptomen und einer vermehrten Infektneigung. Einteilung: B-CLL, Stadien nach Hb, Thrombozytenzahl, LK-Regionen. KM-Punktion nicht erforderlich. Ggf. bei unklarer Zytopenien bzw. der Remissionsqualität Laborwerte: LDH, GFR, Immunglobuline (Immundefizienz), Haptoglobin, DCT (Autoimmunhämolyse)
• Eisenstoffwechsel, Thomas-Plot; alles zu Ferritin, Transferrin(-Sättigung), Hepcidin, Reti-Hb Eisenbedarf: 10mg/d, Prämenopausale Frauen 15mg/d, Schwangere 30 mg/d Der Eisen-Plot nach Thomas ist ein diagnostisches Diagramm zur Beurteilung und zum Monitoring des Eisenstatus. Dabei werden Ferritin-Index und Hb-Gehalt der Retikulozyten in Relation zueinander gesetzt. Ebenfalls benötigt wird das CRP. Der Ferritin-Index als Marker der Eisenversorgung errechnet sich aus dem löslichen Transferrin-Rezeptor und dem Ferritin und deutet bei Werten >1,5 auf ein mangelndes Eisenangebot für die Erythropoese hin.  Der Hb-Gehalt der Retikulozyten (CHr oder Ret-He) als Marker für den Eisenbedarf deutet bei Werten < 28 pg auf einen funktionellen Eisenmangel hin. Ferritin: Parameter der Wahl für den Eisenbedarf. Schon bei latentem Eisenmangel erniedrigt. Gehört zu den Akute Phase Proteinen - immer mit CRP beurteilen. Transferrinsättigung: Errechnet sich aus Transferrin und Eisen. Erniedrigt bei Eisenmangel. Transferrin gehört zu den Anti-Akute-Phase-Proteinen - immer mit CRP beurteilen und es ist in der Schwangerschaft erhöht. Eisen hat eine starke tageszeitliche Schwankung. Hepcidin: Akute Phase Protein, Hemmt die Eisenresorption im Darm und Freisetzung der Eisenspeicher aus den Makrophagen (funktioneller Eisenmangel). Ret-He: Indikator des Eisenbedarfs. Früher Marker eines funktionellen Eisenmangels. Steigt nach Substitution schnell an.
• Polycythaemiavera: Welchen Hb, welche Diagnostik? Hämoglobin >18,5 g/dl bei Männern, >16,5 g/dl bei Frauen JAK2-Mutation in 95% der Fälle nachweisbar.

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