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Pharmakologie (Fach) / Endokrinpharmakologie (Lektion)

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• Zirkadianer Rhythmus der Glukokortikoid-Sekretion Tagesproduktion von Cortisol unter normalen Bedingungen: 20–25 mg Unter physischen / psychischen Belastungen Bis zu 10-facher Anstieg Rezeptorsensitivität ändert sich zirkadian Einnahmezeit: Hauptdosis morgens 6:00–8:00
• Regulation der Synthese von Cortisol Nucleus periventricularis des Hypothalamus- pulsatile CRH-Sekretion in das hypophysäre Portalsystem- Freisetzung von ACTH aus kortikotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens- Wirkung auf Zona fasciculata der NNR • akute Effekte von ACTH:Bildung von Pregnenolon aus Cholesterin •chronische Effekte von ACTH:Stimulation der Synthese der meisten an derSynthese von Cortisol beteiligten Enzyme
• Cortisolwirkung - KH-Stoffwechsel1) Glukoseaufnahme in Zellen nimmt ab (Glukosetransportersynthese nimmt ab)2) Leber: Gluconeogenese steigt an (PEPCK-Synthese steigt an); Glykogensynthese steigt an    -> diabetogen (nicht unter physiologischen Bedingungen)- Proteinstoffwechselkatabol (Muskelmasse nimmt ab, Osteoporose, negative N2-Bilanz)- FettstoffwechselKurzzeiteffekt: katabol, Lipolyse steigt an, FFS steigt an                                                  Langzeiteffekt bei hohen Dosen: Cushingoides Aussehen (Vollmondgesicht, Stammfettsucht, Stiernacken)- Mineralhaushalt1) leichter mineralkortikoider Effekt am distalen Tubulus: RR steigt an, Gewicht steigt, Ödeme 2) enterale Ca2+-Aufnahme nimmt ab; renale Ca2+-Ausscheidung steigt                                    - BlutbildLymphopenieEosinopenieMonozytopenieaber Neutrophilie, Thrombozytose, Erythrozytose- Antiproliferative Wirkungu.a. Fibroblasten, T-Lymphozyten
• Entzündungshemmung / Immunsuppression von Corticoide In höheren Dosen, unabhängig von der Ursache (mechan., chem., infektiös, immunolog.)• Hemmung von Transkriptionsfaktoren, die die Wirkung zentral. Mediatoren der Entstehung/Aufrechterhaltung von entzündl. Vorgängen (IL-1, TNFa, LPS etc.) vermitteln (NFkB, AP-1)• Synthese von Lipocortin nimmt zu, PLA2-Aktivität nimmt ab Frühphase: Abnahme von Ödembildung Fibrinablagerung Chemotaxis Phagozytenaktivität  Spätphase: Abnahme vonBindegewebsproliferation Kollagenablagerung Hemmung der Funktion v.a. von Makrophagen und T-Lymphozyten durch Störung der Mediatorbildung oder -wirkung (IL-1, IL-2, INFg, MIF etc.)
• Prednisolon Substitutionstherapie:• primäre oder sek. Nebennierenrindeninsuffizienz• adrenogenitales Syndrom „pharmakodynamische“ Therapieantiallergisch, antiphlogistisch, immunsuppressivmeist deutlich höhere Dosen als bei Substitutionstherapie• rheumatische Erkrankungen (Arthritis, Karditis)• Kollagenosen (SLE etc.)• allergische Erkrankungen, autoimmunologische Erkrankungen• Asthma bronchiale; Prophylaxe, Behandlung (inhalative Glukokortikoide, Prednisolon)• Hauterkrankungen (Ekzeme etc.)• Morbus Crohn• Sarkoidose• Hirnödem (Dexamethason)• Lymphozytäre Leukämien, LymphomeProliferationshemmung, proapoptotisch (Prednisolon, Dexamethason)• Transplantationen
• Triamcinolon Cortison modifiziert HWZ 12-36Std. hohe antiphlogistische Kompetenz
• Fluocortolon Cortison modifiziert HWZ 12-36Std. hohe antiphlogistische Kompetenz
• Dexamethason Cortison modifiziert HWZ 12-36Std. hohe antiphlogistische Kompetenz
• Betamethason Cortison modifiziert HWZ 12-36Std. hohe antiphlogistische Kompetenz
• Basistherapeutika (Remissionsinduktoren) rheumatoider Arthritis MethotrexatSulfasalazinChloroquinLeflunomid
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• Akuter Schub rheumatoider Arthritis Schmerzlinderung: NSAREntzündungshemmung: KortikosteroideLangfristige Entzündungshemmung: Basistherapeutika
• Infliximab TNFa-Antikörper neue Therapiemethode rheumatoider Arthritis
• Adalimumab TNFa-Antikörper neue Therapiemethode rheumatoider Arthritis
• Etanercept TNF-R-Chimäre neue Therapie bei rheumatoider Arthritis
• Anakinra IL1-Rezeptor-Antagonist neue Therapie bei rheumatoider Arthritis
• Tocilizumap IL6 neue Therapie bei rheumatoider Arthritis
• Baricitinib JAK1/2 neue Therapie bei rheumatoider Arthritis
• Budesonid inhalatives Glukokortikoid bei Asthma bronchiale
• Beclomethason inhalatives Glukokortikoid bei Asthma bronchiale eine Einzeldosis ist in der Regel ohne Nebenwirkungenoral, lokal:• Infektanfälligkeit (immunsuppressiv, antiphlogistisch)• Magen-Darm-Geschwüre, Reaktivierung! (Wundheilung ¯)• Osteoporose (Eiweißabbau, Ca2+-Verlust; Osteoklastenaktivität ;Osteoblastenaktivität ¯)• Wachstumshemmung (Kinder)• Myopathie (Eiweißabbau)• diabetogen (KH-Stoffwechsel), Hyperlipoproteinämie• ZNS: Unruhe, Euphorie, Depression, Persönlichkeitsveränderungen• Haut: Steroid-Akne, Striae, Atrophie• Auge: Katarakt, Glaukom• NNR-Insuffizienz/Atrophie (Gefahr v.a. bei plötzlichem Absetzen nach Dauertherapie)• Cushing-Syndrom (Fettverteilung, Hypertonie, Schwäche, Müdigkeit, Persönlichkeitsveränderungen,Hirsutismus, Amenorrhoe)inhalativ: Soormykose, Heiserkeit
• Ciclesonid inhalatives Glukokortikoid bei Asthma bronchiale
• Relative Kontraindikationen für Cortisonpräparate • Ulkusanamnese, bestehende Ulzera• (schwere) Osteoporose• Psychosen• Infektionen (v.a. viral)• Schwangerschaft, Stillzeit• Glaukom• Hypertonie• Diabetes mellitus• Kindesalter (Wachstumshemmung)
• Interaktionen von Cortison • CYP3A4-Induktoren: Carbamazepin, Barbituraten, Phenytoin, Rifampicin, Hyperforin-> beschleunigter Abbau• Colestyramin:->Verminderte Resorption• Glucocorticoide mit MK-Wkg. In Kombination mit Thiaziden, Scheifendiuretika-> Hypokaliämiegefahr• NSAIDs: -> erhöhte Gefahr schwerer Magen-oder Duodenalulzera                                              • Glucocorticoide -> Verringern die Wirkung von Antidiabetika
• Absetzen von Glukokortikoide langsame Reduktion der Dosisüber Wochen bis Monate nachlängerer Therapie (NNR-Suppression siehe M. Addison)
• Östradiol Östron Östriol Syntheseort: prämenopausale Frau:Ovar (v.a. Östradiol)postmenop. Frau / Mann:Stroma des Fettgewebes (v.a. Östron)schwangere Frau:v.a. Plazenta (v.a. Östriol, Östron) Wirkungen- Wachstum und Entwicklung:Stimulation des Knochennwachstums,Epiphysenschluß, weiblicher Habitus+Schambehaarung,Wachstum und Entwicklung von Vagina und Uterus, Brustwachstum- Kontrolle des weibl. ZyklusProliferation des Endometriums während der ersten ZyklushälfteSteigerung der Tubenmotilität, vermehrte Sekretion der Zervixdrüsen- metabolische EffekteVerminderung des Knochenabbaus, HDL steigt ,LDL sinkt, Na+- und H2O-Retention,Proteinsynthese steigt, Gerinnungsfaktoren steigen (aber: fibrinolytische Aktivität steigt auch) WirkmechanismusBindung an nukleären Rezeptor -> Regulation transkriptioneller Vorgänge
• Estradiolvalerat synthetisches Östrogen Idikationen - Bestandteil oraler Kontrazeptiva (meist Ethinylestradiol + Gestagen) - Substitutionstherapie bei ovarieller Insuffizienz - Implantationshemmung innerhalb von 2-3 Tagen nach Konzeption (besser: Gestagen- Kombination) - krankhafter Hochwuchs bei Mädchen, Prostata-Karzinom (über Reduzierte GnRH- Sekretion)) - Postmenopausale Substitutionstherapie bei der Frau (Klimakterium, nach Hysterektomie), (meist Estradiol + Gestagen) unerwünschte Wirkungen-Übelkeit, Erbrechen (anfangs)-erhöhtes Thromboembolierisiko-Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen (insb. bei zusätzl. Risikofaktoren) - Wasserretention-Endometriumhyperplasie (bei Dauer-Monotherapie ohne Gestagen)-Mammakarzinomrisiko steigt KontraindikationenLebererkrankungen, Thromboembolien, Mammakarzinom, Schwangerschaft
• Ethinylestradiol synthetisches Östrogen Idikationen  - Bestandteil oraler Kontrazeptiva (meist Ethinylestradiol + Gestagen)                                         - Substitutionstherapie bei ovarieller Insuffizienz - Implantationshemmung innerhalb von 2-3 Tagen nach Konzeption (besser: Gestagen-             Kombination) - krankhafter Hochwuchs bei Mädchen, Prostata-Karzinom (über Reduzierte GnRH-                   Sekretion)) - Postmenopausale Substitutionstherapie bei der Frau (Klimakterium, nach Hysterektomie), (meist Estradiol + Gestagen) unerwünschte Wirkungen-Übelkeit, Erbrechen (anfangs)-erhöhtes Thromboembolierisiko-Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen (insb. bei zusätzl. Risikofaktoren) - Wasserretention-Endometriumhyperplasie (bei Dauer-Monotherapie ohne Gestagen)-Mammakarzinomrisiko steigt KontraindikationenLebererkrankungen, Thromboembolien, Mammakarzinom, Schwangerschaft
• Fosfestrol synthetisches Östrogen Idikationen - Bestandteil oraler Kontrazeptiva (meist Ethinylestradiol + Gestagen) - Substitutionstherapie bei ovarieller Insuffizienz - Implantationshemmung innerhalb von 2-3 Tagen nach Konzeption (besser: Gestagen- Kombination) - krankhafter Hochwuchs bei Mädchen, Prostata-Karzinom (über Reduzierte GnRH- Sekretion)) - Postmenopausale Substitutionstherapie bei der Frau (Klimakterium, nach Hysterektomie), (meist Estradiol + Gestagen) unerwünschte Wirkungen-Übelkeit, Erbrechen (anfangs)-erhöhtes Thromboembolierisiko-Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen (insb. bei zusätzl. Risikofaktoren) - Wasserretention-Endometriumhyperplasie (bei Dauer-Monotherapie ohne Gestagen)-Mammakarzinomrisiko steigt KontraindikationenLebererkrankungen, Thromboembolien, Mammakarzinom, Schwangerschaft
• sulf./glukoriniertes Estradiol Aus Pferdeharn  synthetisches Östrogen Idikationen - Bestandteil oraler Kontrazeptiva (meist Ethinylestradiol + Gestagen) - Substitutionstherapie bei ovarieller Insuffizienz - Implantationshemmung innerhalb von 2-3 Tagen nach Konzeption (besser: Gestagen- Kombination) - krankhafter Hochwuchs bei Mädchen, Prostata-Karzinom (über Reduzierte GnRH- Sekretion)) - Postmenopausale Substitutionstherapie bei der Frau (Klimakterium, nach Hysterektomie), (meist Estradiol + Gestagen) unerwünschte Wirkungen-Übelkeit, Erbrechen (anfangs)-erhöhtes Thromboembolierisiko-Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen (insb. bei zusätzl. Risikofaktoren) - Wasserretention-Endometriumhyperplasie (bei Dauer-Monotherapie ohne Gestagen)-Mammakarzinomrisiko steigt KontraindikationenLebererkrankungen, Thromboembolien, Mammakarzinom, Schwangerschaft
• Mestranol Vorstufe des Ethinylestradiol synthetisches Östrogen unerwünschte Wirkungen-Übelkeit, Erbrechen (anfangs)-erhöhtes Thromboembolierisiko-Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen (insb. bei zusätzl. Risikofaktoren) - Wasserretention-Endometriumhyperplasie (bei Dauer-Monotherapie ohne Gestagen)-Mammakarzinomrisiko steigt KontraindikationenLebererkrankungen, Thromboembolien, Mammakarzinom, Schwangerschaft
• Warum wirken Östrogen- Gestagen-Kombination kontrazeptiv -Estrogen/Progesteronunterdrücken FSH/LH-Sekretion:keine Ovulation möglich-Progesteron macht vaginalenSchleim unpassierbarKlimakterische Beschwerden:
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• Pro und Kontra der Substitutionstherapie Pro: günstig bei klimakterischen Beschwerden,Osteoporoseprophylaxe. Endometriumkarzinom nicht erhöht(alleinige Gabe von E2 nur nach Hysterektomie) Kontra: Risiko für Mammakarzinom, Herzinfarkt,Schlaganfall, Thromboembolie FAZIT:-Langzeiteinsatz obsolet-kurzfristiger Einsatz zur Linderung klimakterischerBeschwerden vertretbar. Gabe: oral oder transdermal
• Selektive Estrogen-Rezeptor Modulatoren (SERMs) Bindung von SERMs an Östrogenrezeptor führt zu einer Konformationsänderung, die eine Interaktion mit bestimmten Koaktivatoren und Korepressoren ermöglicht -ERα v.a. in Brust, Uterus, Hypophyse und Hypothalamus-ERβ in Knochen, Gefäßen, Prostata, Hippocampus und ZNS.
• Tamoxifen Selektive Estrogen-Rezeptor Modulatoren (SERM) Mamma antagonist, Knochen Agonist, Endometrium Agonist, Leber Agonist Indikation:  Adjuvant bei Mamma-CA
• Raloxifen Selektive Estrogen-Rezeptor Modulatoren (SERM) Mamma Antagonist, Knochen Agonist, Leber Agonist Indikation: Osteoporoseprophylaxe UAWs: erhöhtes Risiko für: Thromboembolie und Endometrium-CA; keine Wirkung aufklimakterische Beschwerden
• Clomifen Selektive Estrogen-Rezeptor Modulatoren (SERM) meist Antagonist an Mamma, Knochen, Endometrium, Leber Indikation: Anregung der Ovulation bei Sterilität
• Droloxifen Selektive Estrogen-Rezeptor Modulatoren (SERM) Indikation: Metastasiertes Mamma-CA erhöhtes Risiko für: Thromboembolie und Endometrium-CA; keine Wirkung aufklimakterische Beschwerden
• Toremifen Selektive Estrogen-Rezeptor Modulatoren (SERM) Indikation: Metastasiertes Mamma-CA erhöhtes Risiko für: Thromboembolie und Endometrium-CA; keine Wirkung aufklimakterische Beschwerden, Verlängerung des QT-Intervall
• Fulvestrant Mechanismus• Kompetitiver Antagonist• 30fach höhere Affinität zum ER als Tamoxifen -> vollständige Inhibition der  estrogensensitiven Gentranskription• Downregulation der ER• keinerlei agonistische Wirkung Nebenwirkungen• Hitzewallungen• Übelkeit & Erbrechen• Durchfall• venöse Thromboembolien• Kopfschmerzen• Rückenschmerzen IndikationenTamoxifen-resistentes Mammakarzinom
• Formestan Aromatase-Hemmer Indikationenfortgeschrittenes MammakarzinomMechanismusHemmung der Produktion von Estrogenen-> essentieller Wachstumsstimulus hormonabhängiger Tumore wird unterdrückt Nebenwirkungen• Osteoporose• vasomotorische Beschwerden• kardiovaskuläre Risiken steigen
• Letrozol Aromatase-Hemmer Indikationenfortgeschrittenes Mammakarzinom MechanismusHemmung der Produktion von Estrogenen-> essentieller Wachstumsstimulus hormonabhängiger Tumore wird unterdrückt Nebenwirkungen• Osteoporose• vasomotorische Beschwerden• kardiovaskuläre Risiken steigen
• Anastrozol Aromatase-Hemmer Indikationenfortgeschrittenes Mammakarzinom MechanismusHemmung der Produktion von Estrogenen-> essentieller Wachstumsstimulus hormonabhängiger Tumore wird unterdrückt Nebenwirkungen• Osteoporose• vasomotorische Beschwerden• kardiovaskuläre Risiken steigen
• Aminogluthetimid Aromatase-Hemmer Indikationenfortgeschrittenes Mammakarzinom MechanismusHemmung der Produktion von Estrogenen-> essentieller Wachstumsstimulus hormonabhängiger Tumore wird unterdrückt Nebenwirkungen• Osteoporose• vasomotorische Beschwerden• kardiovaskuläre Risiken steigen
• Tyrosin T4 und T3 sind Derivate des L-Tyrosin
• T4 (Thyroxin, Prohormon) Umwandlung v.a. in Leber, Niere und Muskeln in T3
• T3 (Trijodthyronin, eigentl. Hormon) 3-4x wirksamer als T4, nur ein kleiner Teil des im Serum verfügbare T3 wird in der Schilddrüsegebildet und sezerniert Wirkmechanismusv.a. T3 gelangt in den Zellkern und bindet an nukleären Rezeptor -> direkte Rezeptor-DNA-Interaktion -> Transkriptionsregulation
• Thyrotropin-Releasing-Hormon (TRH, Protirelin) - Tripeptid- Synthese im Hypothalamus,- Freisetzung in das hypophysäre Portalsystem –Stimulation der Synthese + Sekretion von TSH im Hypophysenvorderlappen
• Thyrotropin (TSH) - Glykoprotein, MG 30500, HWZ 50–60 min.- Stimulation der Synthese und Sekretion von Thyroxin- verstärkte Jodaufnahme (15-24h nach TSH Applikation)
• Schilddrüsenhormon: Effekte Wachstum, Entwicklunginsbesondere ZNS und Skelettsystem:Kretinismus unter T3/T4 Mangel ! kalorigene Wirkung- basaler Energieumsatz steigt, O2-Verbrauch steigt- u.a. oxidativer Abbau von Fetten, Proteinen und Kohlehydraten; Mechanismus ? kardiovaskuläre Effekte- direkte und indirekte Regulation von Chronotropie und Inotropie; Beeinflussung von β-Adrenozeptordichte und -empfindlichkeit (erhöht bei Hyperthyreose)- Beeinflussung der Expression myokardialer Proteine (MHCa/b, Myosin, Ca2+ ATPase) metabolische Effekte- Cholesterinplasmakonz. nimmt ab (Abbau zu Gallensäuren steigt)- Kohlenhydrat-Abbau steigt- Lipolyse steigt (lipolyt. Effekt von Katecholaminen steigt)
• Hypothyreose Ursachen: Immunthyreoiditis (Hashimoto-Thyreoditis, Autoimmunerkrankung),konnatale Hypothyreose, iatrogen Symptomatik und Befund:Kälteintoleranz, Myxödem, Gewichtszunahme, struppige Haare,Obstipation, rauhe Stimme, Müdigkeit, Bradykardie, Depressionsneigung, Reflexe abgeschwächt, geistiger Abbau, Hypercholesterinämie Therapielebenslange Dauertherapie mit L-Thyroxin (T4) (selten T3)Gabe 1 x täglich morgens(80 % Resorption in nüchternem Zustand, 50-70 % mit Nahrung)Kontrolle: Klinik, Bestimmung basaler TSH-SpiegelErhaltungsdosis meist: 100-200 microgramm pro Tag Hypothyreote Coma: 500 microgramm i.v. , Prednisolon
• L-Thyroxin-Therapie TSH Supression nach Carcinom (bis 300 μg/Tag), Depression (Wirkungsverstärkung NSMRI), Hypothyreose UAW:Hyperthyreose (bei Überdosierung)bei kardiovaskulär vorbelasteten Patienten nach langer Hypothyreose: MyokardinfarktgefahrGlukosetoleranz nimmt ab Kontraindikationen:frischer Myokardinfarkt, Myokarditis, Angina pectoris, tachykarde Arrhythmien WechselwirkungenCumarinwirkung steigt, Antidiabetikawirkung nimmt ab,Cholestyramin: T4 Resorption nimmt ab

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