Pharmakologie (Fach) / Zytostatiker (Lektion)

Krebsmedikation

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• Frühreaktionen der Zytostatiker Übelkeit (Erbrechen), Fieber, allergische Reaktionen
• Spätreaktionen von Zytostatikern Knochenmarksschädigung, geschädigte Hämatopoese gastrointestinale Wirkung durch Schädigung der Schleimhäute Haarausfall Reproduktionstrakt: Teratogenität, Infertilität hepatotoxische Wirkung mutagene, teratogene und kanzernogene Wirkung
• Indirekte Wirkung von Zytostatikern Immunsuppression Erhöhung des Harnsäurespiegels
• Antiemetika bei Zytostatiker induziertem Erbrechem Metoclopramid 5-HT3-Antagonisten (Ondansetron) Glukokortikoide Benzodiazepine
• Cyclophosphamid Alkylantien, Stickstofflost Anbringen von Alkylgruppen -> Strangvernetzung -> Apoptose Zellzyklusunabhängig UAWs: hämorrhagische Cystitis Indikationen: Lymphom, Leukämie, Karzinome, Autoimmune Erkrankungen
• Ifosfamid Alkylantien, Stickstofflost Anbringen von Alkylgruppen -> Strangvernetzung -> Apoptose Zellzyklusunabhängig
• Trofosfamid Alkylantien, Stickstofflost Anbringen von Alkylgruppen -> Strangvernetzung -> Apoptose Zellzyklusunabhängig
• Melphalan Alkylantien, Stickstofflost Anbringen von Alkylgruppen -> Strangvernetzung -> Apoptose Zellzyklusunabhängig
• Chlorambucil Alkylantien, Stickstofflost Anbringen von Alkylgruppen -> Strangvernetzung -> Apoptose Zellzyklusunabhängig
• Cisplatin, Carboplatin Wirkung: passive Diffusion nach Intrazellular. Intrazelluläre Aktivierung durch Abspaltung der Chlorliganden (Cisplatin) bzw. der Cyclobutandicarboxylgruppe (Carboplatin). Alkylierung von DNA, RNA und Proteinen. UAWs: Nephrotoxisch – dosislimitierend (bei Cisplatin), Ototoxizität, stark emetisch (v.a. Cisplatin), stark myelosuppressiv (v.a. Carboplatin), neurotoxisch Indikationen: Keimzelltumoren, NHL, Sarkome
• Topotectan Inhibitor der Topoisomerase I basierend auf Camptothecin: Chinolin Alkaloid der Rinde des Camptotheca acuminata Unterbindung des Zusammenfügens des gespaltenen DNA-Stranges, S-PHASE! Indikation: Ovarial-, Dick-, und Rektum-CA
• Irinotectan Inhibition der Topoisomerase I basierend auf Camptothecin: Chinolin Alkaloid der Rinde des Camptotheca acuminata Unterbindung des Zusammenfügens des gespaltenen DNA-Stranges, S-PHASE! UAW: Durchfall Indikation: Ovarial-, Dick-, und Rektum-CA
• Etoposid Inhibition der Topoisomerase II Glykosidderivat aus dem Fußblatt (Podophyllum peltatum) Apoptose durch DNA-Spaltstellen Nebenwirkungen: myelosuppressiv, Hohes Risiko für Zweittumore Indikation: Bronchial-/Hoden-/Ovarial-CA, Lymphome (Etoposid)
• Teniposid Inhibition der Topoisomerase II Glykosidderivat aus dem Fußblatt (Podophyllum peltatum) Apoptose durch DNA-Spaltstellen Nebenwirkungen: myelosuppressiv, Hohes Risiko für Zweittumore Indikation: Bronchial-/Hoden-/Ovarial-CA, ZNS-Tumoren, Harnblasen-CA und akute Leukämien
• Doxorubicin AnthracyclinWirkmechanismus: - Interkalation in DNA mit verminderter DNA-/ RNA-Synthese- Hemmung der Topoisomerase II, und Bildung freier Radikale: Strangbrüche Unerwünschte Wirkungen:kardiotoxisch, KnochenmarksdepressionIndikationen: Mamma-CA, Bronchial-CA, Weichteilsarkome
• Daunorubicin AnthracyclinWirkmechanismus:- Interkalation in DNA mit verminderter DNA-/RNA-Synthese- Hemmung der Topoisomerase II und Bildung freier Radikale: StrangbrücheUnerwünschte Wirkungen:kardiotoxisch, KnochenmarksdepressionIndikationen:ALL, AML
• Dactinomycin (Actinomycin D) Zytostatisch wirksames Antibiotikum Interkalation in DNA bei besonderen Erkrankungen bei Kindern
• Mitoxantron Zytostatisch wirksame Antibiotika Interkalation in DNA bei besonderen Erkrankungen bei Kindern
• Mitomycin C Zytostatisch wirksames Antibiotikum Aziridinring (geöffnet): Alkylierung von DNA
• Bleomycin Zytostatisches Antibiotikum Wirkmechanismus: DNA-Fragmentierung (über Sauerstoffradikale) UAW: Lungenfibrose (insbes. in Kombination mit Radiotherapie), Fieber, Kopfschmerzen, allergische Reaktionen Indikationen: Hodentumoren, Lymphome
• Aziridine Handelsnamen: Thiotepa, Mitomycin C Alkylantien Besonderheiten: Mitomycin C auch antibiotisch
• Nitrosoharnstoffderivate Handelsname: Carmustin, Lomustin, Nimustin Alkylantien Besonderheiten: lipophil - gute ZNS-gängigkeit → Hirntumore
• Sulfonsäurealkylester Handelsname: Busulfan, Treosulfan Alkylantien Besonderheiten: Busulfan – sehr lange Myelosuppression – bei Konditionierung auf Knochenmarkstransplantationen
• Hydrazinderivate Handelsnamen: Dacarbazin, Temozolomid, Procarbazin Alkylantien Bersonderheiten: Unifunktionelle Substanzen – mutagen, Dacarbazin – schwächer Myelosuppression
• Methotrexat Wirkmechanismus: • Hemmung der an der Nukleosid-Synthese beteiligten Dihydrofolsäurereduktase • Wirkt primär in S-Phase • Folsäureanalogon • Gestörte Thymidin- und Purinsynthese • Störung in der RNA und DNA Synthese! Kinetik:• Applikation: oral, parenteral• Umwandlung in MTX-Polyglutamat→ Kumulation intrazellulär (erwünscht!)• Elimination renal Zeitversetzt Folinsäuregabe (ca. 24h) (Formyl-Tetrahydrofolsäure, Leukovorin) zur Milderung der Wirkung auf gesundes Gewebe  Unerwünschte Wirkungen:• Knochenmarksuppression - dosislimitierend• Schleimhautschäden• Pneumonitis• Nephro-/Hepatotoxizität Indikationen:• Leukämien, Lymphome, Karzinome (Chorionkarzinom)• Autoimmune Erkrankungen, Transplantation
• Aminopterin Wirkmechanismus: • Hemmung der an der Nukleosid-Synthese beteiligten Dihydrofolsäurereduktase• Wirkt primär in S-Phase• Folsäureanalogon• Gestörte Thymidin- und Purinsynthese• Störung in der RNA und DNA Synthese Kinetik:• Applikation: oral, parenteral• Umwandlung in MTX-Polyglutamat→ Kumulation intrazellulär (erwünscht!)• Elimination renal Zeitversetzt Folinsäuregabe (ca. 24h) (Formyl-Tetrahydrofolsäure, Leukovorin) zur Milderung der Wirkung auf gesundes Gewebe Unerwünschte Wirkungen:• Knochenmarksuppression - dosislimitierend• Schleimhautschäden• Pneumonitis• Nephro-/Hepatotoxizität Indikationen:• Leukämien, Lymphome, Karzinome (Chorionkarzinom)• Autoimmune Erkrankungen, Transplantation
• 6-Mercaptopurin Purinanaloga Wirkmechanismus:• Hemmung der an der Nukleosid-Synthese beteiligten Adenylsuccinatsynthetase• Einbau als falsche Basen: Hemmung von Polymerasen und DNA-/RNA Abbruch• Wirkt primär in S-Phase
• 6-Thioguanin Purinanaloga Wirkmechanismus:• Hemmung der an der Nukleosid-Synthese beteiligten IMP-Dehydrogenase• Einbau als falsche Basen: Hemmung von Polymerasen und DNA-/RNA Abbruch• Wirkt primär in S-Phase
• 5-Fluoruracil Pyrimidin-Analoga Hemmung der an der Nukleosid-Synthese beteiligten Thymidilatsynthetase (FdUMP) • Einbau als falsche Basen: Hemmung von Polymerasen und DNA-/RNA Abbruch• Wirken primär in S-Phase Wirkmechanismus:Aktivierung zu RibosylnukleotidenA: als FdUMP Hemmung der Thymidylatsynthase (Thymidinsynthese)inaktiver Enzymkomplex (Gabe von FH4 Wirkungsverstärkung)B: Als FUTP Einbau als falsche Base Indikationen:kolorektalen Tumoren, Mammakarzinom
• Cytarabin Pyrimidin-Analoga • Einbau als falsche Basen: Hemmung von Polymerasen und DNA-/RNA Abbruch • Wirken primär in S-Phase
• Gemcitabin Pyrimidin-Analoga • Einbau als falsche Basen: Hemmung von Polymerasen und DNA-/RNA Abbruch • Wirken primär in S-Phase
• Vinca-Alkaloide Mikrotubuli-Dynamik-Inhibitoren -> hemmen die Polymerisation Alkaloid aus Madagaska-Immergrün Vinblastin: v.a. myelotoxischVincristin: v.a. neurotoxischVindesin: geringere Toxizität breite Indikation: ALL, AML, Lymphome, Mamma-/Bronchial-CA
• Taxane Mikrotubuli-Dynamik-Inhibitoren -> hemmen die DepolymeristionPaclitaxel (Taxol),Alkaloid der pazifischen Eibe (Taxus brevifolia)Bindung an β-TubulinIndikation: u.a. Ovarial- und MammakarzinomenNebenwirkungen:periphere Neuropathie – HEMMUNG axoplasmatische Transport, ZNS-Nebenwirkungen, Überleitungsstörungen
• Resistenzentwicklung Beschleunigte Reperatur von DNA-Schäden (Alkylantien) Mutation in p53, Bcl-2
• Kombinationschemotherapie Suppression der Resistenzentwicklung Synergistisch gesteigerte Abtötungskinetik Reduzierte systemische Toxizität Selektionskriterien Jedes Medikament muss (nachgewiesen) wirken Verschiedene Wirkungsmechanismen Minimales Überlappen der Nebenwirkungen
• Alemtuzumab Monoklonaler Antikörper Zielstruktur: CD52-Antigen, Lymphozyten Indikationen: Chron. Lymphatische Leukämie, T-Zell-Lymphome, akute lymphatische Leukämie Handelsname: MacPath
• Bevacizumab Handelsname: Acastin Monoklonaler Antikörper Zielstruktur: VEGF Indikation: Darmkrebs, Brustkrebs, NSCLC, altersbedingten Makuladegeneration Umstritten, weil sehr teuer!Verlängert Leben ohne die Ursache der Erkrankung anzugehen
• Cetuximab Handelsname: Erbitux Monoklonaler Antikörper Zielstruktur: EGFR Indikation: Darmkrebs, Kopf und Halstumore Kutane Nebenwirkungen (45-100%);EGFR stark expremiert in proliferierenden Keratinozyten der Basalmembran der Epidermis und Zellen der äußeren Haarwurzelscheide -- Korrelation mit Ansprechrate des Tumors
• Ecuilizumab Handelsname: Soloris Monoklonaler Antikörper Zielstruktur: C5 Komplement-Faktor Indikation: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie
• Ustekinumab Handelsname: Stelara Monoklonaler Antikörper Zielstruktur: Interleukin 12/23 Indikation: Plaque-Psoriasis
• Rituximab Handelsname: MabThera Monoklonaler Antikörper Zielstruktur: CD20-Antigen B-Lymphozyten Indikation: Non-Hodgkins-Lymphome CD20 Rezeptor: reguliert Ca2+-Einstrom -> Aktivierung und Proliferation von B-Zellen Indikationen: - nicht-heilbare sog. niedrig maligne (indolente) NHL (38% der NHL, durchschnittliche Überlebenszeit: 6,6 Jahre)- CD20-positive diffuse großzellige B-Zell-NHL- rheumatoide Arthritis (sek. Line; Refraktär MTX, TNF-alpha-Inh.) - Mechanismus: 1. Inhibition der B-Zell Aktivierung/Proliferation2. Komplement (CDC)- und Anitkörper (ADCC)-vermittelten Z.tox. - Monotherapie: 60-65% Remission- Kombination mit Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon (CHOP):85% Remission Nebenwirkung: “cytokine-release syndrom” durch massiven Zerfall der KrebszellenFieber, Schüttelfrost, Atembeschwerden und Hautausschlägen (50%)
• Ofatumumab Handelsname: Arzerra Monoklonaler Antikörper Zielstruktur: CD20-Antigen auf B-Lymphozyten Indikation: Chronische lymphatische Leukämie
• Panitumumab Handelsname: Vectibix Monoklonaler Antikörper Zielstruktur: EGF-Rezeptor (Epidermal Growth Factor Receptor) Indikation: EGF-Rezeptor exprimierende Tumoren, insb. metastasiertes kolorektales Karzinom Kutane Nebenwirkungen (45-100%): EGFR stark expremiert in proliferierenden Keratinozyten der Basalmembran der Epidermis und Zellen der äußeren Haarwurzelscheide -- Korrelation mit Ansprechrate des Tumors
• Pertuzumab Handelsname: Omnitarg Monoklonaler Antikörper Zielstruktur: HER2 Indikation: Klinische Studien u. a. beim Ovarialkarzinom, Mammakarzinom, Bronchialkarzinom und Prostatakarzinom
• Trastuzumab Handelsname: Herceptin Monoklonaler Antikörper Zielstruktur: HER2 Indikation: Brustkrebs, Magenkarzinom - ca. 1 Mio Neuerkrankungen/Jahr häufigste bösartige Tumorerkrankung der Frau- In Deutschland etwa jede 10. Frau im Laufe ihres Lebens, häufigste Krebstodesursache- 26,8% aller weiblichen Krebserkrankungen- ca. 18-25% Amplifikation des HER2 Genes (Überexpression) -> HER2 Amplifikation: schlechte Prognose!!- Zellproliferation, Invasivität, Metastasierung, Angiogenese, verminderte Apoptose Mechanismus:1. Verhindert Bildung von HER2/HER2 Homo und HER2/EGFR1 Heterodimeren -> hemmt Signaltransduktion: MAP-Kinase, Pi3K, Zellzyklusarrest (G1) /Sensitivierung für Apoptosesignale2. Antikörperbindung markiert Tumorzellen als fremdartig -> Immunantwort gegen Tumorzellen (Makrophagen und NK-Zellen)3. Verstärkte Endozytose des AK/Rez-Komplexes: Degradation (oder Recycling)4. Hemmt Bildung von p95HER2 (Spaltprodukt des Rezeptors) Wirksamkeit in der Praxis- 18-25% Mammakarzinom: Amplifikation von HER2- Ansprechrate Monotherapie 25%- Kombination mit Taxanen und Doxorubicin 40%- Wahrscheinlichkeit Rezediv auf 50% reduziert (9,4% vs 17,2%)Unerwünschte Effekte- 40%: Fieber /Schüttelfrost (Infusionsbedingt)- 10%: Schmerzen (Bauch, Kopf, Brust, Muskel, Gelenk)Durchfall, Übelkeit und Erbrechen, Hautausschläge, Kardiomyopathie: 4-7% (Pub-Med); 0,4-3,9% (Roche), Fortschreitende Dilatation des linken Ventrikels, Fibrosierung des Herzmuskels, Verminderung der Kontraktilität Leicht zu merken: HERZ wie in Her2 bzw Herceptin In Kombination mit Anthrazyklinen (z.B. Doxorubicin) ca. 20%
• Adalimumab Handelsname: Humira Monoklonaler Antikörper Zielstruktur: TNF-α Indikation: Rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew, Morbus Crohn
• Infliximab Handelsname: Remicade Monoklonaler Antikörper Zielstruktur: TNF-α Indikation: Morbus Crohn, Rheumatoide Arthritis, Morbus Bechterew, Psoriasis-Arthritis, Colitis ulcerosa
• Daclizumab Handelsname: Zenapax Monoklonaler Antikörper Zielstruktur: CD25-Antigen Indikation: Prophylaxe der akuten Abstoßungsreaktion bei Nierentransplantation
• Omalizumab Handelsname: Xolair Monoklonaler Antikörper Zielstruktur: IgE (Fc-Teil) Indikation: Schweres Asthma bronchiale
• Natalizumab Handelsname: Tysabri Monoklonaler Antikörper Zielstruktur: CD49d (α4-Integrin) Indikation: Multiple Sklerose

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