Toxi (Fach) / Toxikologie II (Organik) (Lektion)

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Toxikologie der organischen Hilfsstoffe

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  • Metabolisierung von Methanol CH3OH > [ADH] > CH2O (Formaldehyd) > [ALDH] > CHOOH (Ameisensäure) ADH=Alkoholdehydrogenase ALDH=Aldehyddehydrogenase Die entstehende Ameisensäure wird langsam metabolisiert und führt zur Azidose. Formaldehyd selbst denaturiert Netzhautproteine, dies führt zur Erblindung. Antidot: Ethanol hat eine höhere Affinität zu ADH als Methanol.
  • Metabolisierung von n-Hexan CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3 >[Hydroxilierung durch CYP 450]> CH3-CH2CH2-CHOH-CH3 > CH3-CHOH-CH2-CH2-CHOH-CH3 >[ADH in Keton)> CH3-CO-CH2-CH2-CO-CH3 > [+Lysin in Proteinen] > 5Ring (2 Doppelbindungen), Protein an N (in Ring), N zwischen zwei C mit Methyl-Gruppen
  • Toxizität/Wirkung von n-Hexan - entfettend und ekzembildend auf der Haut - Reizung der Augen und Luftröhre - Übelkeit, Schwindel - pulmonal kann n-Hexan wieder abgeatmet werden - Aufnahme über Lunge i.d.R. schneller als orale Aufnahme - bei sehr hohen Expositionskonzentrationen tritt Narkose auf und schließlich Atemlähmung und Herzstillstand - bei chronischer Exposition können Neuropathien (Erkrankung des peripheren Nervensystems) auftreten, die die Extremitäten betreffen, sowie zur Muskelschwäche führen (irreversibel) > Ursache: Degeneration der peripheren Nerven durch die Metaboliten 2-Hexanon und 2,5-Hexadion
  • Acetamidofluoren in Ratten kommt es zu Tumoren, in Meerschweinchen nicht - Grund: unterschiedliche Stoffwechsel - Ratte: Acetamidofluoren wird durch CYP 450 zur Hydroxamsäure oxidiert. Diese wird über die Glucoronyltransferase mit der Glucuronsäure gekoppelt. Amine oder Amide, die nach P 450-Oxidation über Hydroxylamine oder Hydroxamsäuren zu V-O-Glucuronide umgesetzt werden sind semistabil und zerfallen (bei leicht saurem pH). Glucuronidierungen dienen als Transportform für elektrophile und kanzerogene Zwischenstufen und zerfallen in der Blase in das reaktive Nitreniumion.
  • Vinylchlorid (Monochlorethen) Metabolismus: CH2=CHCl > [P 450] > Epoxybrücke an C-C (CH2-O-CHCl, bindet an DNA) > [spontane Umlagerung] > CH2Cl-CH=O (Chloracetaldehyd) > [GSH-Metabolit] > Urin - CH2Cl: Alkylierung (Tumor) - narkotische Wirkung bei Inhalation hoher Konzentration - langfristige Exposition: > wird am ER der Leberparenchymzelle in sein Epoxid (ultimales Kanzerogen) umgewandelt, wirkt auf DNA des Hepatocyten ein als auch nach Verlassen der Hepatocyten auf die DNA benachbarter Sinusoidalzellen, die die Lebersinusoide auskleiden > komplexes Krankheitsbild mit Leber- und Hautschäden, sowie bösartigen Tumoren in den Blutgefäßen der Leber Test auf Kanzerogenität (Ratten, Mäuse): > Sinusoidalzellentumore (Leber), Tumore in Lunge, Knochen, Haut > im Kurzzeittest mit metabolischer Aktivierung durch Mikrosomen erwies sich Chlorethen als mutagen, DNA-Adukte sind bekannt
  • Bruttogleichung Monooxygenasen 2 Reaktionen: 1. Monooxygenasen spalten O2 und übertragen ein O auf den Fremdstoff > in CH-Bindung eingeschoben oder > an Doppelbindung > an freie Elektronenpaare addiert 2. das andere O wird zu H2O reduziert allg. Reaktionsgleichung zur Oxidation von Fremdstoffen: Substrat (RH)+O2+NADPH+H+ -> oxidiertes Substrat (ROH)+H2O+NADP+ Die Reaktionen laufen als 2e--Übertragungsreaktion ohne Bildung von freien Radikalen ab
  • Sulfatierung von Alkohol/Phenolen>Reaktion mit PAPS Sulfatierung = Übertragung von SO3--Gruppe - Enzym (Katalysator)=Sulfo-Transferase > Transferase=molekülgruppenübertragende Enzyme - Hauptsitz dieses Enzyms in der Leber, aber auch Niere, Magen-Darm-Trakt und Lunge - das Enzym koppelt das aktivierte Sulfat (PAPS) an eine OH-Gruppe des Fremdstoffes - das benötigte anorganische Sulfat wird aus dem Abbau schwefelhaltiger Aminosäuren (z.B. Cystein und Methionin) bereitgestellt
  • Bildung von PAPS Schritt 1: Verknüpfung von Sulfurylase zu Adenosin-S'-Phosphosulfat (APS) Schritt 2: Kinase bildet das PAPS aus dem APS
  • Metabolisierung von Dichlormethan Dichlormethan wird im Körper durch CYP 450 und durch dadurch folgende HCl-Abspaltung erst zu Formaldehyd und nach erneuter HCl-Abspaltung zum toxischen Endmetaboliten CO metabolisiert. CH2Cl2>[CYP450]>CHCl2OH >[-HCl]>C=OHCl> [-HCl] >CO CO bindet sich an das Hämoglobin, dadurch entsteht ein O2-Mangel im Blut > es kommt zum Erstickungstod (je nach Konzentration auch zu Bewusstseinsschwund/Lähmungen) alternativ ist eine Glutathion-abhängige Verstoffwechselung möglich: ab Schritt C=OHCl > [+GSH(Glutation)] > GS-CHO > HCOOH > CO2
  • Metabolisierung von Formaldehyd Formaldehyd wird durch die Atemwege und den Magen-Darm-Trakt leicht aufgenommen und vollständig resorbiert. Formaldehyd wird schnell zu CO2 und in geringen Mengen zu Ameisensäure oxidiert. Die Halbwertszeit inhalativ aufgenommen beträgt 10-15 min. Zellulär reduziertes GSH trägt zur natürlichen Entgiftung bei, indem es Formaldehyd bindet. Da aber eine größere Menge Formaldehyd für eine Schädigung notwendig ist, treten die meisten Vergiftungen durch das Trinken von Methanol auf. Dabei wandelt sich das Methanol im Körper durch die Alkoholdehydrogenase zu Ameisensäure um. Diese wird nur langsam metabolisiert und führt zu Azidose. Formaldehyd selbst denaturiert Netzhautproteine, was zur Erblindung führt. Ein kleiner Teil des Formaldehyds kann im Stoffwechsel als Kohlenstoffverbindung mit einem C-Atom in körpereigene Substanzen eingebaut werden. Eine Schädigung des Knochenmarks resultiert in einer Abnahme der Zahl der roten Blutkörperchen (Anämie). Das Knochenmark besitzt nur eine begrenzte Kapazität zur Metabolisierung.  
  • Zielorgan und Wirkung von Benzol Benzol kann auf 2 Wegen resorbiert werden: inhalativ durch die Lunge (80%), Magen-Darm-Trakt (100%) Durch Umweltverteilung akkumuliert Benzol langfristig im Fettgewebe und im Knochenmark. Zielorgan der toxischen Wirkung bei langfristiger Exposition ist das Knochenmark. Eine Schädigung des Knochenmarks resultiert in einer Abnahme der roten Blutkörperchen (Anämie). Das Knochenmark besitzt nur eine begrenzte Kapazität zur Metabolisierung. Man geht davon aus, dass die in der Leber gebildeten Benzolmetaboliten über das Blut in das Knochenmark verteilt werden und dort weiteren Metabolisierungsprozessen unterliegen (wahrscheinlich über Peroxidasen). Benzol wird durch Monooxygenase zum hämatotoxischen Metaboliten umgewandelt. Das hochreaktive Epoxid kann mit zahlreichen Verbindungen reagieren und das Erbgut schädigen. Elimination: - über die Lunge (unverändert) - Benzol wird hauptsächlich als Sulfat und Glucuronsäure-Konjugat (20%-50% des Benzols) mit dem Urin ausgeschieden. Benzol kann bei längerer Einwirkung auf den Organismus zum Tod führen (Raucher sind durch den Konsum von Zigaretten am meisten gefährdet).
  • TCDD - Wie heißen die Rezeptoren, an denen Substanzen der Klasse TCDD binden? Wo ist dieser lokalisiert? PCDD = Polychlorierte Dibenzodioxine und Dibenzofurane PCDD-Substanzen sind auch unter dem Namen Dioxine bekannt, es sind chlorierte organische Verbindungen. Dioxine sind Nebenprodukte bei der Herstellung von chlororganischen Chemikalien und bei der Müllverbrennung. Das giftigste Dioxin ist das 2,3,7,8-Tetrachlorbenzodioxin - entspricht: 2,3,7,8-TCDD 1. Dioxine > [Ah-Rez. (Arylhydrocarbonrezeptor)] > Ah-R-Dioxine (Enzym-Substrat-Komplex) 2. Ah-R-Dioxin lagert sich an die DNA > führt somit zur verstärkten Bildung von fremdstoffabbauenden Enzymen > CYP 450-Monooxigenase Wirkung: - Binden an epidermalen Wachstumsfaktoren > Störung des Wachstums - agonistische Wirkung (besetzt Rezeptor und aktiviert Signaltransduktion der zugehörigen Zelle) für Schilddrüsenhormone - Auswirkung auf den Vitamin-A-Stoffwechsel
  • Aufgabe Sulfotransferase Dieses Enzym koppelt an das aktive Sulfat PAPS an OH-Gruppe des Fremdstoffes. Da der Fremdstoff somit besser wasserlöslich wird, steigert das Enzym somit die renale Ausscheidung des Fremdstoffes.
  • Stoffwechsel von lipophilen Stoffen - kein leistungsfähiges System zur Ausscheidung lipophiler Verbindungen vorhanden > es kommt zur Anreicherung
  • Ausscheidung nichtflüchtiger Verbindungen - erfolgt hauptsächlich mit dem Harn > Voraussetzung: gewisse Wasserlöslichkeit
  • Umwandlung lipophiler Stoffe in wasserlösliche Verbindungen erfolgt durch enzymatische Systeme
  • Biotransformation metabolische Umwandlungen
  • Phase-I-Reaktionen Enzyme der Phase-I-Reaktionen katalysieren die Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse lipophiler Fremdstoffe Die wichtigste Aufgabe der Phase-I-Reaktion ist die sog. Einführung oder Freisetzung von funktionellen Gruppen, z.B. -OH, -SH, -NH, -COOH
  • Phase-II-Reaktion Enzyme der Phase-II-Reaktionen koppeln den durch die Phase-I-Reaktion veränderten Stoff mit einem endogenen Substrat (Erhöhung der Wasserlöslichkeit durch ein Substrat aus dem eigenen Stoffwechsel) Die funktionellen Gruppen der Phase-I-Reaktion ermöglichen es den Enzymen der Phase-II-Reaktionen, den Fremdstoff unter Bildung einer wasserlöslichen Verbindung an endogene Moleküle zu koppeln - Phase-II-Reaktionen benötigen Energie - diese Energie dient zur Aktivierung der Cosubstrate oder des Substrats selbst zu hochenergetischen Zwischenstufen
  • Wo sind die metabolisierenden Enzyme hauptsächlich lokalisiert? Die Enzyme der Biotransformation sind in der Leber in den höchsten Konzentrationen vorhanden - die Leber empfängt über die Pfortader die resorbierten Nahrungsbestandteile aus dem Magen-Darm-Trakt und verarbeitet sie, bevor sie zu den anderen Organen gelangen - die hohe Permeabilität der Blut-Kapillar-Membranen sorgt für eine intensive Stoffaufnahme - andere Organe sind ebenfalls zur Metabolisierung von Fremdstoffen fähig, ihr Beitrag zur Gesamtbilanz der Metabolisierung eines Stoffes ist - abhängig von der Art der Stoffaufnahme - aber meist quantitativ geringer als der der Leber
  • Was passiert nach der enzymatischen Veränderung? Nach der enzymatischen Veränderung werden die Verbindungen von der Leber wieder an den Blutkreislauf abgegeben oder mit der Galle ausgeschieden
  • Cytochrom P450 - CYP 450 ist in der Zelle im Endoplasmatischen Reticulum lokalisiert, v.a. in der glatten Form - höchste Aktivitäten in der Leber - das Enzymsystem besteht aus 2 gekoppelten Enzymen: > Cytochrom P450 (Isoenzyme mit einer Hämgruppe) > Cytochrom-P450-Reduktase (Flavoprotein) > Cofaktor NADPH - CYP 450 besitzt eine lipophile Bindungsstelle, die die Spezifität der einzelnen CYP-450-Isoenzyme für die jeweiligen Substrate bestimmt  
  • Cytochrom-P450-Reduktase Im Gegensatz zu den P450-Isoenzymen gibt es nur eine einzige Cytochrom-P450-Reduktase, die alle verfügbaren P450-Enzyme reduziert
  • Monooxygenasen Monooxygenasen spalten O2 und übertragen ein O auf den Fremdstoff, das andere O wird zu Wasser reduziert. Der Sauerstoff wird in - C-H-Bindung eingeschoben - an Doppelbindung (Ring C-O-C) - an freie Elektronenpaare addiert Die Reaktionen laufen als Zwei-Elektronen-Übertragungsreaktion ohne Bildung von freien Radikalen ab
  • Oxidationen - Prostaglandinsynthase und andere Peroxydasen - Reaktionen, bei denen ein Elektron übertragen wird - dabei entstehen radikale Zwischenstufen, die auf verschiedene Weise reagieren können allg. Bruttogleichung für eine Peroxidase: 2RH2 + R-O-O-H > [Peroxidase] > 2R* + R-O-H +H2O
  • Prostaglandinsynthase - integrales Membranprotein des ER und der Kernmembran - ist in hohen Kontentrationen in den mikrosomalen Fraktionen zu finden: > der Haut > des Nierenmarks > des Gehirns > der Thrombozyten Bei der Prostaglandinsynthase wird zuerst Arachidonsäure zu Prostaglandin G2 oxidiert. Anschließend wird dieses Hydroperoxid zu Alkohol Prostaglandin H2 unter Oxidation eines Cosubstrats reduziert.
  • Esterasen und Amidasen (Hydrolasen) Esterasen und Amidasen sind in Säugergeweben weit verbreitet und hydrolisieren Ester- und Amid-Funktionen in Fremdstoffen. - im Cytosol und in der Mikrosomenfraktion der Zelle vorhanden - hauptsächlich im ER der Leber lokalisiert Esterasen spalten Ester unter Einlagerung von Wasser. Amidasen spalten Amide unter Einlagerung von Wasser.
  • Systeme zur Oxidation von Alkoholen und Aldehyden die wichtigsten Enzymsysteme: - Alkohol-Dehydrogenase - Aldehyd-Dehydrogenase - Cofaktor NAD+
  • Alkohol-Dehydrogenase (ADH) - dehydriert primäre und sekundäre ROH zu > RCOH, bzw. R2CO - der Wasserstoff wird auf NAD+ übertragen - dieses cytosolische Enzym befindet sich hauptsächlich in der Leber, der Niere und der Lunge
  • Aldehyd-Dehydrogenase (ALDH) - oxidiert Aldehyde unter Verwendung von NAD+ als Cofaktor zu Carbonsäuren - dieses mikrosomale und cytosolische Enzym befindet sich hauptsächlich in der Leber
  • Epoxidhydrolase (Hydrolase) - katalysiert die Hydrolyse von: > aromatischen Epoxiden > aliphatischen Epoxiden    zu dem entsprechenden trans Diol (2facher Alkohol) - die höchste Aktivität befindet sich in der Leber - geringe räumliche Entfernung zum CYP450 - Cofaktor ist Wasser - es gibt sowohl membrangebundene und cytosolische Epoxidhydrolasen
  • Bio-Reduktionen v.a. für Nitro- und Azoverbindungen große Bedeutung - ebenfalls durch CYP450 katalysiert - laufen bevorzugt bei niedrigem Sauerstoffpartialdruck ab Nitroverbindungen: R-NO2 (Nitro-) > R-NO (Nitroso-) > R-NH-OH (Hydroxylamin-) > R-NH2 (Amin-Verbindung) R-NO2 > [H2] > R-NO + H2O R-NO > [H2] > R-NH-OH R-NH-OH > [H2] > R-NH2 + H2O
  • Azoverbindungen - werden über Hydrazo-Zwischenstufen (-NH-NH-) zu Aminen gespalten R-N=N-R (Azo-) > R-NH-NH-R (Hydrazoverbindung) > R-NH2 (Amin) + H2N-R (Amin) R-N=N-R > [H2] > R-NH-NH-R R-NH-NH-R > [H2] > 2 R-NH2
  • Glucuronidierung (Phase-II-Reaktion) - eine Möglichkeit: Enzym Glucuronoyl-Transferase > verknüpft das elektrophile C-Atom (am Pyranose-Ring der Glucuronsäure) mit einer entsprechenden nukleophilen Gruppe eines Fremdstoffmoleküls (-OH, -NH2, -SH, -COOH) Diese Enzyme sind an das ER und an die Kernmembran der Zellen zahlreicher Organe gebunden, z.B. Leber, Darm, Nieren
  • Bildung von aktiver Glucuronsäure 1. Cofaktor=aktivierte Glucuronsäure (UDP-α-Glucuronsäure) 2. wird aus Glucose gebildet und steht immer in ausreichendem Maß zur Verfügung
  • Sulfatierung Enzym (Katalysator) = Sulfo-Transferasen (Transferase=molekülgruppenübertragende Enzyme) - befindet sich hauptsächlich in der Leber, aber auch in Niere, Magen-Darm-Trakt und Lunge - diese Enzyme koppeln das aktive Sulfat (PAPS) an eine -OH-Gruppe (phenolische oder aliphatische Hydroxylgruppe) des Fremdstoffs - das benötigte anorganische Sulfat wird aus dem Abbau schwefelhaltiger Aminosäuren (z.B. Cystein und Methionin) bereitgestellt - Sulfatierung besteht in einer Übertragung von SO3- (nicht SO4-) - Sulfatierung konkurriert mit der Glucuronidierung - bei geringen Substratkonzentrationen werden Stoffe häufig bevorzugt sulfatiert
  • Konjugation mit Aminosäuren (Acylierung) Bei der Konjugation von Carbonsäuren mit Aminosäuren wird der Fremdstoff aktiviert (nicht das Substrat) 1. die zu übertragende Carbonsäure wird von einer ATP-abhängigen Ligase in das entsprechende Acyl-CoA-Derivat umgewandelt 2. die aktivierte Carbonsäure wird anschließend durch Aminosäure-N-Acyltransferase (AAT) auf die endogene Aminosäure übertragen - AAT kommt mitochondrial v.a. in Leber und Nieren vor - bevorzugte Kopplungspartner sind bei Säugern die Aminosäuren L-Glycin und L-Glutamin
  • Konjugation mit Glutathion (GSH) (Tripeptid) Die Konjugation mit Glutathion gilt als universelle Entgiftungsreaktion - Bildung wasserlöslicher Metaboliten - gleichzeitig werden elektrophile Substanzen entschärft Die meisten Elektrophile reagieren bereits nicht enzymatisch mit GSH, die Reaktion wird jedoch durch Glutathion-S-Transferase beschleunigt. - es gibt sowohl cytosolische als auch membrangebundene Glutathion-S-Transferase (GST) - GST ist in vielen Organen zu finden, in hoher Konzentration in > Leber > Magen > Darm > Hoden
  • Reaktionen mit GSH 1. Glutathion-S-Transferase katalysiert an gesättigten Kohlenstoff-Atomen die Substitution von elektronenziehenden Substituenten (z.B. Halogene) 2. GSH kann an einen elektrophilen Kohlenstoff mit aktivierter Doppelbindung binden (z.B. an α, β-ungesättigte Carbonylverbindungen) 3. Toxikologisch wichtig ist die GST vermittelte Inaktivierung elektrophilen Kohlenstoffs, dessen Reaktivität durch Spannung kleiner Ringsysteme erhöht ist, wie z.B. in Epoxidstrukturen, wenn die Reaktivität des Kohlenstoffs durch zusätzliche Substituenten gesteigert ist.
  • Faktoren, die die Verfügbarkeit des Fremdstoffwechsel in der metabolisierenden Zelle beeinflussen 1. Stoffeigenschaften 2. pH-Wert in den unterschiedlichen Zelltypen 3. Bindung an Plasmaproteine 4. Dosis des Fremdstoffes 5. Unterschiedliche Aufnahmewege Die Verfügbarkeit des Stoffes in der metabolisierenden Zelle beeinflusst maßgeblich die Biotransformation.
  • Bindung an Plasmaproteine Unpolare Stoffe sind in der wässrigen Phase des Blutplasmas nicht gut löslich. Häufig werden diese Substanzen reversiben an Plasmaproteine gebunden, z.B. an Albumin, und in dieser Form transportiert. Durch die Membranen der Blutkapillaren können (mit Ausnahme der diskontinuierlichen Kapillaren) nur die frei im Plasma gelösten Substanzen diffundieren (Plasmaproteine wirken als Depot). Die Bindung an Plasmaproteine hindert den Fremdstoff an der Aufnahme an vielen Organen und benachteiligt den extrahepatischen Metabolismus im Vergleich zum hepatischen; in die Leber können wegen der diskontinuierlichen Kapillaren auch proteingebundene Stoffe gelangen.
  • Dosisabhängigkeit N-Acetyl-p-aminophenol 1. nach Gabe niedriger Dosen wird es hauptsächlich als Sulfat-Konjugat ausgeschieden 2. nur hohe Dosen führen zu bedeutsamen Anteilen an Glucuronid und Merkaptursäure
  • Aufnahmewege Bsp. unterschiedliche Aufnahmewege entscheiden über das Ausmaß und die Wege der Metabolisierung Stoffe, die in der Leber intensiv verstoffwechselt werden: - nach oraler Gabe quantitativ über leberspezifische Wege metabolisiert, der Beitrag anderer Organe an der Biotransformation ist gering - bei intravenöser Gabe können solche Stoffe in anderen Organen über Konkurrenzreaktionen umgesetzt werden
  • Einflüsse, denen die Aktivität einzelner Enzyme für den Stoffwechsel unterliegen 1. Ernährung 2. Geschlecht 3. Lebensumstände 4. Alter 5. Aufnahme chemischer Stoffe 6. Organstörungen 7. genetische Veranlagung
  • Enzyminduktion Erhöhung der Enzymmenge zurückzuführen auf: - vermehrte Neusynthese des Enzyms - Verminderung des Enzymabbaus
  • Enzyminduktion - Ah-Rezeptor Dioxin und andere planare Moleküle binden mit hoher Affinität an einen cytosolischen Rezeptor. Dieser Rezeptor wurde wegen seine Affinität zu polyzyklischen aromatischen Verbindungen Ah-Rezeptor genannt (Ah=aryl hydrocarbon) Nach Bindung des Dioxins wandert der Dioxin-Rezeptor-Komplex in den Kern und führt dort zu einer Aktivierung der DNA-Transkription und damit zu vermehrter Proteinsynthese.
  • Hemmung der biotransformierten Enzyme Reduktion der metabolischen Kapazität: 1. Stoffe, die in Enzym-Synthese eingreifen, bewirken ein Sinken der Enzymkonzentration 2. Verbrauch von Co-Faktoren 3. In Stoffgemischen können die einzelnen Bestandteile ihre Metabolisierung gegenseitig hemmen 4. Bei der enzymatischen Umsetzung von Fremdstoffen entstehen häufig reaktive Zwischenstufen. Diese können auch mit Bestandteilen des Enzyms selbst reagieren.
  • Glutathionabhängige Bioaktivierung (über mehrere Stufen) 1. Perchlorethen z.B. addiert GSH unter Elimination von HCl Cl2C=CCl2 > [-HCl] > Cl2C=C(-Cl)-SG 2. Glutathion-S-Konjugat wird mit der Galle ausgeschieden und gelangt nach Rückresorption ins Blut. In der Niere wird die Verbindung durch aktive Transportmechanismen angereichert. Cl2C=C(-Cl)-SG > [Abbau] > Cl2C=C(-Cl)-S-CH2-CH(-NH2)-COOH 3. durch die hohe β-Lyase-Aktivität aus dem Cysteinkonjugat kann ein elektrophiles Dichlor-Thioketen gebildet werden Cl2C=C(-Cl)-S-CH2-CH(-NH2)-COOH > [β-Lyase] > Cl2C=C(-Cl)-SH 4. Es kommt zu kovalenter Bindung an Makromoleküle Cl2C=C(-Cl)-SH > Cl2C=C=S (Dichlorthioketen, Elektrophil)
  • Bioaktivierungsreaktionen, die Radikale produzieren Ein-Elektronen-Oxidationen - werden von verschiedenen Peroxidasen, z.B. Prostaglandinsynthase katalysiert Zwei-Elektronen-Reduktionen - werden z.B. von CYP450 und Nitroreduktase katalysiert - Dabei können folgende Radikale entstehen: > neutrale Radikale (z.B. Trichlormethylradikale) > positiv geladene Radikale (Paraquatradikalkationen) > negativ geladene Radikale (Nitroradikalanionen)
  • reaktive Sauerstoffspezies können toxische Wirkungen hervorrufen 1. Die Reduktion von O2 führt durch schrittweise Elektronenübertragung, katalysiert durch Enzyme und Coenzyme der Atmungskette, über eine Reihe von Zwischenstufen zu Wasser 2. O2 nimmt dabei insgesamt 4 Elektronen auf Diese Reaktionen bilden die Grundlage für alle Lebensvorgänge in höheren Organismen. Es entstehen während der stufenweisen Reduktion auch toxische Metaboliten (z.B. *O2-)