„First-pass-Effekt"Arzneistoff aus Pfortaderblut extrahiert.. Bei Pharmaka mit ausgeprägtem First-pass-Effekt ist Bioverfügbarkeitstark von der Leberfunktion abhängig, d.h. bei Lebererkrankungenerhöht, auch bei älteren ...
Paul Ehrlich (1854-1926) AnsatzCorpora non agunt - nisi fixataEin Medikament wirkt nicht, wenn es nicht gebunden ist. Ehrlich erklärte die Wirkung bakterieller Toxine auf Zellen mit Bindung an Seitenkettenphysiologisch wichtiger Moleküle. ...
John Newport Langley (1852–1926) AnsatzErklärte die Wirkung von Nicotin und Curare auf die quergestreifte Muskulatur durchBindung an eine „receptive substance“ (später als Nicotinrezeptor identifiziert).
Krankheitsbilder und Rezeptoren•Myastenia Gravis (Muskelschwäche durch AAK gegen cholinerge Rezeptoren dermotorischen Endplatte)•M. Basedow (Überfunktion der Schilddrüsedurch A-AK gegen Tyrotropin-Rezeptorenführen zu katabolen ...
Liganden (L) BindungsstudienRadioaktiv markierte Liganden (L)( z.B. 3H- oder 125I-markiert) Trennung von freiem und gebundenemLiganden auf einem Filter
Warum interagieren Arzneimittel oder Agonisten selektiv ...• Induzierte Rezeptorkonformtion (Induced fit)• Schlüssel-Schloß-Prinzip (Selected conformation)Bindungskräfte zwischen D und R:• Kovalente Bindungen (~ 50 – 100 kcal/mol)• Elektrostatische ...
Agonismus-Antagonismus am Opioid Rezeptor• Agonist: maximale Aktivierung des Rezeptors (z.B. Morphin)• Partieller Agonist: unvollständige Aktivierung des Rezeptors (z.B. Buprenorphin)- damitimmer auch partieller Antagonist!• Buprenorphin ...
Zusammenfassung: kompetitiver Antagonismus• Antagonistenmoleküle besetzten einen Teil der freien Rezeptoren• → die Assoziationsgeschwindingkeit der Agonistenmoleküle wird reduziert, denn → Assoziation = k1 [↓R] * [A], denn die Zahl ...
Medikamentenantagonismus von ASS und Ibuprofen• Irreversible Acetylierung der Thrombozyten COX-1 durch ASS (HWZThromb 7-10 Tage) imPfortaderkreislauf• Ibuprofen ist hingegen ein kompetitiver reversibler Hemmer von COX-1 & 2.• Gabe von Ibuprofen ...
Hohe Potenz von pflanzlichen und tierischen Toxinen ...• Diphtherietoxin (Bakterien: Corynebacterium diphteriae )WM: Exotoxin induziert Abbruch der Proteinsynthese• Ricin* (Wunderbaum, Ricinus communis) Pflanzliches Eiweiß: Toxalbumin (2 Ketten)WM: inaktiviert ...
Therapeutische Breite bei unterschiedlichen Wirkungen ...• ASS hemmt in niedrigen Dosierungen die Thrombozytenaggregation (ED50 ca. 30-50 mg/d),wirkt in hohen Dosierungen antipyretisch (ED50 ca. 1 g/d) und hochdosiert antiphlogistisch (ED50 6 g/d).• Die ...
• Pharmakodynamische Toleranz („Morphin-Typ“) ...beruht auf Veränderung der Rezeptordichte oder Empfindlichkeit des RezeptorsBeispiel 1: verminderte Ansprechbarkeit bei wiederholter Gabe von Opioiden→ Gewöhnung für Analgesie und Euphorie,Beispiel ...
Desensibilisierung (≈ Tachyphylaxie) [Minuten-Stunden, ...• Abnahme des Effekts bei kurzfristig wiederholter Gabe durch Dosiserhöhung nichtdurchbrechbar. Mechanismus als Schutz vor Überstimulation?→ z.B. „Depletion von Mediatoren“:Beispiel: indirekte ...
Ionenkanal-artenSpannungsabh. Rezeptorregulierte: -> Direkt (nACH) oder indirekt (G-Protein)
Aufbau spannungsgesteuerter KationenkanäleKationenkanäle bestehen aus porenbildenden α-Untereinheiten und aus akzessorischen Untereinheiten (Quartärstruktur). Jede α-Untereinheit setzt sich aus hydrophobenund hydrophilen Abschnitten zusammen, ...
Ionenkanäle die am Herzen beteiligt sindNav1.5-INa (sodium current),Cav1.2-ICa (calcium current),HERG (human ether-a-go-go-related gene) - IKr ('rapid' delayed rectifier current) terminates the AP!!KCNQ1 and KCNE1 together carry IKs (‚slowly' ...
Mutationen in HERG Kanälen oder Block..........reduzieren Repolarisation und verursachen „long QT Syndrom“ Durch HERG Kanäle fließt der „rapid rectifier“ (schnelle Gleichrichter) Kaliumstrom IKr
HERG Blocker die long QT-Syndrom und Torsade de Pointes ...• Klasse IA Antiarrhythmika (Chinidin, Procainamid,Disopyramid)• Klasse IC (Flecainid)• Klasse III Antiarrhythmika (Sotalol, Amiodaron)• Klasse IV Kalziumantagonisten (Nicardipin)• Antihistaminika• ...
Was reduziert proarrhythmische Wirkung und verhindert ...Gleichzeitige Hemmung von HERG- und Kalziumkanälen So führt die Hemmung zelleinwärts gerichteter Ströme, also vornehmlich von Natrium- und Kalziumkanälen, zu einer Leitungsverlangsamung mit verbreitertem ...
Antiarrhythmika sind?Kaliumkanalblocker • Der Wirkungsmechanismus der Klasse III Antiarrhythmika (Vaughan Williams) ist die Hemmung repolarisierender HERG Kaliumkanäle ⇒ Verlängerung des APs (Verlängerung der QT Zeit) ...
Einteilung der AntiarrhythmikaKlasse I – Natriumkanalblocker Klasse II – Betablocker Klasse III – Kaliumkanalblocker Klasse IV – Calciumkanalblocker
Antihypertensiva sind?Kaliumkanalöffner (KATP) • Diazoxid: vermindert den Tonus der glatten Muskulatur besonders der Arteriolen• WM: Öffnung von KATP ⇒ Zunahme der K+ Leitfähigkeit der Membran ⇒ negativeres Membranpotential ...
Kir-Kaliumkanäle..........regulieren die Herzfrequenz VAGUSSTIMULATION: ACh induziert eine Hyperpolarisation im Sinusknoten (undVorhöfen) durch Aktivierung einer K-Leitfähigkeit ⇒ Verlangsamung der Herzfrequenz • ...
Aktivierung von M2-Rezeptoren⇒?Bradykardie Bradykardie Aktivierung von M2-Rezeptoren im Sinusknoten durch ACh ⇒⇓ Frequenz (rote APs). Gi wirdaktiviert, βγ-Untereinheit öffnet K(Ach) (=Kir), ⇓ maximales distolische Potential ...
Beispiele für KalziumantagonistenKationisch-amphiphile Blocker:Verapamil- und Diltiazem-Typ Ladung beeinflußt Wirkung der Ca2+ Antagonisten„hydrophober vs. hydrophiler“ Zugang zum Rezeptor Block hydrophiler Pharmaka ist abhängig ...
Zelluläre Wirkungen von KalziumantagonistenBlockieren spannungsabhängige L-Typ Ca2+ Kanäle:•Phenylalkylamine ⇒ Wirkung auf Sinusknotenu. AV-Überleitung + relax. glatte Gefäßmuskulatur•Diltiazem ⇒ Wirkung auf Sinusknoten u. AVÜberleitung ...
Indikationen von PPA und DiltiazemPPA -> Phenylalkylamine • Hypertonie• Angina pectoris• Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie*• Herzrhythmusstörungen (besonders supraventrikuläre) *Monogene Erberkrankung, meist asymmetrische ...
Indikationen von DHPs•1,4 DHP -> dihydropyridin • Hypertonie (gefäßselektive Wirkung)• Angina pectoris• Morbus Raynaud*• DHPs haben keine antiarrhythmische Wirkung!* anfallsweises Erblassen der Finger oder Zehen ...
UAWs von DHPs• Bei zu schneller und zu starker Vasodilatation:- Refelextachykardie-Anstieg O2-Bedarf-bis zu Angina pectoris Anfällen• Periphere Ödeme• Flush, Hitzegefühl in den Beinen• Kontraindiziert in ...
SaxitoxinNa Kanalblocker • 1987 wurde in den USA über Massenvergiftungen berichtet. Es traten folgende Symptome auf: Schwindel, Durchfall, Erbrechen, Atembeschwerden, Augenreizungen, 3 Todesfälle.• Ursache: ...
Lokalanästhetika (LA)• Cocain*, Procain, Lidokain Klasse I Antiarrhythmika (Vaughan Williams)• Lidokain, Procain, Chinidin, Ajmalin,Mexiletin, Phenytoin, Propaphenon,TocainidLA sind schwache Basen mit einem pKa= 8-9Henderson ...
Na+ Kanal ÖffnerVeratridin = Pflanzengift (20 mg per os sind letal!), Alkaloid aus dem Samen des mexikanischen Läusekrautes aber auch in heimischen Lilienpflanzen WM: vermehrter Na+ Einstrom führt zur Ca2+ Überladung ...
CharybdotoxinCharybdotoxin (CTX) ein 37 a.a. Neurotoxin aus dem Gift des gelben Mittelmeerscorpions(Leiurus quinquestriatus, engl. Deathstalker). • Blockiert Kv1.3 und KCa3.1 Kanäle
ω-conotoxin MVIIA (Ziconotid)• Aus dem Gift von Meeresschnecken der Kegelschnecke-Gattung Conus geographus.• Blockiert Cav2.1 bis Cav2.3 Kanäle, die Transmitterfreisetzung und Schmerzimpulsweiterleitung bewirken.
Margatoxin• Margatoxin (MgTX) ein Peptid welches selektiv Kv1.3 Kaliumkanäle inhibiert.• Es wird aus dem Gift des Scorpions Centruroides margaritatus isoliert
ω-Agatoxin IVA• Agatoxin (AgTX) ein Peptid welches selektiv Cav2.1 – 2.3 Kalziumkanäle inhibiert.• Es wird aus dem Gift der Trichternetzspinne Agelenopsis aperta isoliert.
Agonismus/Antagonismus am GABA Rezeptor• GABA (Agonist) öffnet einen Cl- Kanal• Positiver allosterischer Modulator:Benzodiazepin (Diazepam), erhöht die Bindung von GABA, bindet (allosterisch) an die Diazepam- Bindungsstelle, ohne selbst ...
